[发明专利]一种用于生产肉毒碱的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于生产L-肉毒碱的方法。

背景技术

肉毒碱（维生素Bt，3-羟基-4-三甲基铵基-丁酸盐）是由氨基酸赖氨酸和蛋氨酸生物合成的季铵化合物。在活细胞中，在用于产生代谢能的脂质降解过程中需要其将脂肪酸从细胞溶质转运至线粒体中。其被用作营养补充剂。肉毒碱存在两种立体异构体。生物学活性形式是L-肉毒碱，而其对映异构体（D-肉毒碱）是生物学非活性的。当在工业方法中生产L-肉毒碱时，以高纯度来生产生物学活性的L形式是合乎需要的。

多种方法描述L-肉毒碱的工业生产。微生物学方法是公知的，其中通过细菌直接产生L-肉毒碱。在其它方法中，通过有机合成产生外消旋体，然后将其分离为对映异构体。

方法已经描述在不对称催化剂的存在下通过手性合成来生产L-肉毒碱。在这方面，Santaniello等人（1984）公开了由多种前体直接生产手性L-肉毒碱。在一个特定的方法中，在不对称催化剂的存在下将对应于肉毒碱的酮酯还原，然后将产物与三甲胺反应以获得L-肉毒碱。作者还建议由β-内酰胺环状前体生产L-肉毒碱。

已经尝试由β-内酯中间体合成L-肉毒碱。大体上，通过烯酮和醛的[2+2]环加成可获得β-内酯。Wynberg等人（1982）最初描述用于获得β-内酯的手性催化剂。作者发现在手性奎尼丁催化剂的存在下可以进行环加成反应。然而，适合于肉毒碱合成的β-内酯的可获得性受到严重限制，因为该反应通常需要活化的酮或醛。

基于Wynberg等人的发现，Song等人（1995）开发了由氯醛（三氯乙醛）和烯酮起始的L-肉毒碱的全合成。总反应如下面方案1所示。

方案1：根据Song等人，1995的L-肉毒碱的合成

在开环反应后，两个氯原子必须从肉毒碱前体中消除。在最终转化为肉毒碱前，需要数个步骤将三氯酯转化为相应的单氯化等价物。这致使整个方法耗时且复杂。而且，该方法需要有毒的氯醛和有机锡反应物。由于食品或饲料应用中通常需要肉毒碱，因此避免这样的毒性物质是合乎需要的。而且，n-Bu₃SnH必须被原位合成，这是相对复杂的。考虑到这些缺陷，这种途径的工业实用性受到严重限制。

由于手性L-肉毒碱是一种重要的工业产品，因此提供用于其生产的可替代的有效方法将是合乎需要的。特别地，提供允许以相对简单的方式和高收率来生产L-肉毒碱的方法将是合乎需要的。

发明内容

本发明所面临的问题

本发明所要解决的问题是提供一种用于生产L-肉毒碱的方法，其克服了上述缺陷。特别地，本发明所要解决的问题是提供一种用于生产L-肉毒碱的有效而简单的方法。

总收率以及手性收率将是高的。而且，必需的化学品将是容易获得的并且不应该太昂贵。特别地，将避免使用包含贵重金属（例如铂）的催化剂。

方法步骤的数目将是相对少的，并且该方法将不需要复杂的设备。总之，该方法将是低耗而高效的。

发明内容

令人惊讶地，通过根据权利要求所述的方法解决了本发明所要解决的问题。而且说明书通篇公开了发明的实施方案。

本发明的主题是一种用于生产L-肉毒碱的方法，其中在手性催化剂的存在下，通过烯酮和醛X-CH₂-CHO的[2+2]环加成来获得手性β-内酯肉毒碱前体，其中X选自Cl、Br、I和三甲基铵基。

烯酮（乙烯酮，式C₂H₂O）是无色气体，其高反应性归因于分子中两个相邻的双键。

根据本发明，由单卤代的乙醛或由三甲基铵基乙醛起始，以[2+2]环加成的方式进行直接而简单的肉毒碱合成。由此获得的手性β-内酯能够被直接转化为L-肉毒碱。