[发明专利]曲马多的双氯芬酸盐

说明书

技术领域

本申请涉及具有1∶1比例的双氯芬酸-曲马多盐的化合物。本发明还涉及所述化合物在治疗中度至中重度疼痛，例如手术后疼痛(例如，剖腹产或其它外科手术后)、癌症疼痛及与糜烂性骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛的应用。

背景技术

根据其物理成因，疼痛可分成3类：伤害型、神经型和混合型。

伤害型疼痛通常由伤害性刺激引起，例如直接导致对身体或组织损害或伤害的热和切割。根据疼痛的起始部位，伤害型疼痛可进一步分成两类：躯体疼痛和内脏疼痛。躯体疼痛起于直接与外部伤害性刺激接触的骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织。内脏疼痛起于内部器官的挤压、扩张和伤害。大部分人描述这些症状为疼痛的、尖锐的、刺痛的和跳动的。伤害性疼痛通常持续时间短，并于损伤恢复时结束。伤害性疼痛的实例包括手术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、肿块、瘀伤和炎性疼痛(关节炎引起的炎症除外)。

神经性疼痛源自中枢或外周神经系统中的自发的异常神经元放电。由于潜在的病因通常不可逆，多数神经性疼痛为慢性疼痛。多数人描述神经性疼痛为发射性的、灼热的、麻刺的、撕裂性的、电击性质、麻痹和持久的异常性疼痛。神经性疼痛根据病因的初始神经系统的部位命名；例如，脑中风后中枢疼痛、糖尿病周围神经病变、疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、晚期癌症疼痛、幻肢痛。

混合型疼痛以伤害性疼痛和神经性疼痛的共存为特征。例如，肌肉疼触发中枢或外周神经元敏感导致的慢性腰疼、偏头痛和面肌疼。

基于0至10的等级评定临床疼痛强度；0为没有疼痛，1-3为轻微疼痛，4-6为中度疼痛，和7-10为严重疼痛。例如，指定8-9为中重度疼痛。

WHO“3-步骤”准则提供了处理疼痛的指导原则。“3-步骤”是通过疼痛强度和药物的镇痛活性确定的。

(a)第一步骤轻微疼痛：醋氨酚、NSAID或它们的组合。通常使用的NSAID包括阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛、舒林酸、酮洛芬、依托度酸、酮咯酸。

(b)第二个步骤中度疼痛：NSAID+阿片类药物，包括阿司匹林或醋氨酚与可待因、氧可酮、二氢可待因、氢可酮、曲马多。

(c)第三个步骤严重疼痛：强阿片类药物，包括吗啡、氢吗啡、美沙多、利富吩、芬太尼、氧可酮。

公认醋氨酚、NSAID和阿片类药物全部具有它们固有的缺点。醋氨酚和NSAID经常显示出天花板效应(疼痛减轻的上限)。一旦达到上限，采用另外的药物不能提供进一步的疼痛减轻。此外，常规剂量的NSAID在心脏、肝、消化道和肾中具有终末器官毒性。阿片类药物通常引起无法忍受的副作用，例如便秘、呼吸抑制、躯体依赖和滥用问题。主要地，NSAID提供外周抗伤害感受性，且阿片类药物提供中枢抗伤害感受性。

双氯芬酸(分子量296.15)，2-(2，6-二氯-苯氨)-苯基-乙酸，是一种具有退热消炎镇痛活性的NSAID。其退热消炎镇痛活性的主要作用机理为通过抑制COX1和COX2来抑制前列腺素的生物合成。双氯芬酸做为治疗类风湿性关节炎的抗风湿药尤其著名。由于其在水中的较低溶解度，很难获得双氯芬酸的水相注射溶液。

曲马多(分子量263.4)，(1R，2R)-rel-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇为一类阿片激动剂。曲马多被分类为中枢神经系统药物，通常作为盐酸盐(盐酸曲马多)销售。盐酸曲马多为起中枢作用的阿片类镇痛药，用于治疗中度至重度疼痛。该药物具有广泛的应用，包括治疗下肢不宁综合征和纤维肌痛。

酮咯酸氨丁三醇为强非甾类消炎药(NSAID)，具有与阿片类药物相似的镇痛功效。施用该药物以治疗中度疼痛，或与减少的阿片类药物结合用于治疗严重疼痛。

发明内容

本发明涉及具有1∶1比例的双氯芬酸-曲马多盐化合物及包括这种化合物的药物配方。在一个实施方式中，所述化合物为结晶形态。

可通过在溶剂或溶剂混合物中混合双氯芬酸和曲马多，然后除去所述溶剂或所述溶剂混合物，来制备双氯芬酸-曲马多盐(1∶1)。

本发明还涉及治疗具有中度至中重度疼痛的患者的方法。所述方法包括：识别具有5-9的疼痛强度等级的中度至中重度疼痛的患者，以有效量施用双氯芬酸-曲马多盐(1∶1)于所述患者。所述方法对治疗剖腹产后的手术后疼痛、非剖腹产手术后的手术后疼痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛或类风湿性关节炎疼痛尤其有效。

附图说明

图1示出了由实施例1获得的曲马多的双氯芬酸盐的差示扫描量热(DSC)谱的温谱图。

图2示出了由实施例1获得的曲马多的双氯芬酸盐的热重量分析(TGA)谱中重量损失对温度的曲线图。