[发明专利]针对人抗苗勒管激素II型受体的新的突变型人源化12G4抗体及其片段

权利要求书

1.人源化12G4单克隆抗体，其包含下列组分或由下列组分构成：

a)轻链，其包含下列组分或由下列组分构成：

-可变区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4表示，和

-恒定区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:6或由与SEQ ID NO:6具有至少80%的同源性的序列表示，

b)重链，其包含下列组分或由下列组分构成：

-可变区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:10表示，和

-恒定区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:12或由与SEQ ID NO:12具有至少80%的同源性的序列表示，

所述人源化12G4单克隆抗体是突变的，在轻链和/或重链中包含至少一个突变，并且具有至少与嵌合12G4单克隆抗体相等的对于人抗苗勒管激素II型受体（AMHRI I）的K_D，所述嵌合12G4单克隆抗体包含下列组分或由下列组分构成：

a)轻链，其由下列组分构成：

-可变区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:14表示，和

-恒定区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:6表示，

b)重链，其由下列组分构成：

-可变区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:10表示，和

-恒定区，其氨基酸序列由SEQ ID NO:12表示，

对于所述受体，K_D优选地小于10^-7M，尤其是小于10^-8M，特别地为10^-9M至10^-11M。

2.根据权利要求1的突变型人源化12G4单克隆抗体，其在轻链可变区的至少一个CDR中包含至少一个突变，并且具有至少与所述嵌合12G4单克隆抗体相等的对于所述受体的亲和力。

3.根据权利要求1至2之一的突变型人源化12G4单克隆抗体，其中所述在轻链可变区的至少一个CDR中的突变之中的至少一个突变位于包括在轻链可变区的包含氨基酸179至氨基酸184的区域中的CDR中，所述轻链可变区的氨基酸序列由SEQ ID NO:2表示。

4.根据权利要求1至3之一的突变型人源化12G4单克隆抗体，其中所述位于包括在包含氨基酸179至氨基酸184的区域中的CDR中的突变之中的至少一个突变相应于至少一个下列氨基酸的置换：S179P、E184K、E184G、E184D、S182F。

5.根据权利要求1至4之一的突变型人源化12G4单克隆抗体，其还在轻链（VL）的FR区中包含至少一个突变。

6.根据权利要求1至5之一的突变型人源化12G4单克隆抗体，其还在重链中包含至少一个突变。

7.根据权利要求1至6之一的突变型人源化12G4单克隆抗体，其中所述在轻链（VL）的FR区中的突变之中的至少一个突变位于与包含氨基酸179至氨基酸184的区域相邻的FR区中。

8.根据权利要求1至6之一的突变型人源化12G4单克隆抗体，其中所述在轻链（VL）的FR区中的突变之中的至少一个突变相应于至少一个下列氨基酸的置换：I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212S。

9.根据权利要求1至8之一的突变型人源化12G4单克隆抗体，其中所述在重链中的突变之中的至少一个突变相应于至少一个下列氨基酸的置换：Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114T。