[发明专利]使用免疫球蛋白片段的因子VIIA复合物

权利要求书

1.FacVIIa复合物，其包含通过非肽基聚合物与免疫球蛋白Fc区相连接的FacVIIa，所述非肽基聚合物选自：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯乙醚、可生物降解的聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸及其组合。

2.权利要求1所述的FacVIIa复合物，其中所述非肽基聚合物在末端分别与所述免疫球蛋白Fc区和FacVIIa的N端相连接。

3.权利要求1所述的FacVIIa复合物，其中所述非肽基聚合物在末端分别与所述免疫球蛋白Fc区和FacVIIa轻链的N端相连接。

4.权利要求1所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是无糖基化的。

5.权利要求1所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区包含一至四个选自CH1、CH2、CH3和CH4的结构域。

6.权利要求5所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区还包含铰链区。

7.权利要求1所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区来源于IgG、IgA、IgD、IgE或IgM。

8.权利要求7所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区为选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM之两个或更多个结构域的杂合体，所述结构域具有来源于免疫球蛋白的不同来源。

9.权利要求7所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是由相同来源之结构域构成的单链免疫球蛋白的二聚体或多聚体。

10.权利要求7所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是IgG4Fc区。

11.权利要求10所述的FacVIIa复合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是无糖基化的人IgG4Fc区。

12.权利要求1所述的FacVIIa复合物，其中所述非肽基聚合物具有选自醛、丙醛、丁醛、马来酰亚胺和琥珀酰亚胺衍生物的官能团。

13.权利要求12所述的FacVIIa复合物，其中所述琥珀酰亚胺衍生物是琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、羟基琥珀酰亚胺或琥珀酰亚胺碳酸酯。

14.权利要求12所述的FacVIIa复合物，其中所述非肽基聚合物在两个或三个末端具有反应性醛基作为官能团。

15.权利要求12所述的FacVIIa复合物，其中所述非肽基聚合物在各个末端具有反应性醛基作为官能团。

16.权利要求15所述的FacVIIa复合物，其中所述非肽基聚合物是聚乙二醇。

17.用于凝血的药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所述的FacVIIa复合物。

18.用于制备FacVIIa复合物的方法，其包括：

(1)将末端具有醛、马来酰亚胺或琥珀酰亚胺衍生物作为官能团的非肽基聚合物通过共价键与免疫球蛋白Fc区的胺基或巯基相连接以产生缀合物；

(2)从步骤(1)的反应混合物中分离所述非肽基聚合物-免疫球蛋白Fc区缀合物；

(3)将FacVII与所分离缀合物中所述非肽基聚合物的另一端共价相连接以得到FacVII复合物，其中所述非肽基聚合物一端与所述免疫球蛋白Fc区相连接，而另一端与FacVII相连接；和

(4)将步骤(3)的FacVII复合物活化成FacVIIa复合物，其中FacVIIa通过所述非肽基聚合物与所述免疫球蛋白Fc区相连接。