[发明专利]治疗不安腿综合征的方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗不安腿综合征（restless legs syndrome）的方法。更具体而言，本发明涉及单独使用氨基甲酸酯化合物或与其它药物结合以治疗不安腿综合征的方法。

技术背景

不安腿综合征（RLS）是一种慢性进行性神经运动障碍，其特征在于存在4个诊断标准：1）有知觉或无知觉移动肢体的欲望；2）休息时加重；3）活动时改善；和4）晚上或夜间加重（Bayard et al.,2008;Ondo,2009）。其感觉总被认为不令人愉快，然而不一定是痛苦的并且易于发生在膝盖和踝关节间的腿部深处（Ondo，2009）。据报道，RLS已经影响了约10%的成年人，并且约三分之一所述受影响的成年人经历需要治疗的中度至重度症状。RLS似乎具有遗传倾向，尤其是那些在18岁之前早期发病的人（Bayard et al.，2008;Ondo,2009）。

RLS的普遍症状之一是存在睡眠周期性肢体运动（PLMS）。PLMS定义为在睡眠期间周期性反复和刻板的肢体运动。约80%具有RLS的人显示PLMS，然而PMLS不是专为RLS所独有（Bayard et al.，2008;Ondo,2009）。许多RLS治疗已经显示出减少了PLMS（Bayard et al.，2008）。此外，RLS患者更易于抑郁（Hornyak，2010）或焦虑。由于个人入睡及维持睡眠困难，也妨碍了睡眠模式。

目前RLS的一线治疗物包括非麦角胺类多巴胺激动剂，其包括普拉克索（pramipexole）和罗匹尼罗（ropinirole）（Fulda&Wetter,2005;Bayard et al.，2008）。这些药物的副作用包括恶心、静态平衡位、白天嗜睡和一些增强作用。还建议使用卡比多巴/左旋多巴结合物，这是由于其起效迅速，然而胃肠道问题、头痛和增强作用是常见的副作用。增强是指在身体的其它部位（如手臂）中更高强的RLS症状的发展在一天中发生得更早、或运动缓解得更少（Bayard et al.,2008;Ondo,2009）。被认为是二线的其它治疗物包括：加巴喷丁（gabapentin）、阿片类药物（opioids）、苯二氮卓和麦角胺类多巴胺激动剂（卡麦角林（cabergoline）和丙基麦角林（pergolide）。这些治疗物可以与非麦角胺类多巴胺激动剂结合治疗。加巴喷丁在共病神经痛的患者中被视为一线药物并且还显示出改进了睡眠参数（包括总睡眠时间、睡眠效率、慢波睡眠和1期睡眠）（Ondo,2009）。阿片类和苯二氮卓类化合物显示高滥用可能性。此外，白天嗜睡是加巴喷丁和苯二氮卓常见的副作用。使用麦角胺类多巴胺激动剂治疗增加了心脏瓣膜病变、腹膜后纤维化、心包纤维化和胸膜肺纤维化的风险（Ferini-Strambi,2009）。不推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，因为这些化合物易于增加包括PLMS的RLS症状（Bayardet al.,2008;Hornyak，2010）。安非他酮（Bupropion）——一种多巴胺和去甲肾上腺素抑制剂——减少了PLMS的存在并且快速改善了RLS的症状（Kim et al.,2005;Hornyak,2010）。

与选择多巴胺激动剂作为一线治疗物一致的是，RLS患者已经显示出具有多巴胺能系统中的一些异常（Bayard et al.,2008;Ondo,2009）。也就是说，与对照相比，RLS患者的多巴胺活性似乎昼夜变异增强（Garcia-Borreguero et al.,2004;Bayard et al.,2008）。此外，与对照相比，RLS患者的黑质（substantia nigra）和壳核（putamen）中的铁含量均有所下降（Allen et al.,2001;Bayard et al.,2008）。铁是酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase）的辅因子，所述酶将酪氨酸转化成多巴胺。因此，RLS患者可能表现出多巴胺能活性失衡。

传入系统（Afferent systems）也已被包括在RLS的病理生理学中。已经有报道下肢的刺痛等级显著增加而痛阈被认为是正常的（Stiasny-Kolster et al.,2004）。因此，不安腿综合征似乎与神经病理性疼痛的痛觉过敏亚型有关。

因此，存在对不安腿综合征治疗物的需要，其将提高治疗小腿感觉、PLMS、睡眠障碍和其它合并症（包括抑郁和神经痛）的功效并且降低副作用谱。

发明内容