[发明专利]染料组合物和染料合成

说明书

发明领域

本发明涉及磺化的光学染料领域，尤其是适于体外生物学应用和体内成像的染料。提供了改进的染料组合物和中间体，所述染料组合物和中间体能抑制不期望的新鉴别的杂质。

发明背景

通过引入磺酸(-SO₃H或-SO₃^-)取代基使染料磺化为提高染料的水溶性的一种已建立的方法。

WO 01/43781公开了新的一类对称七次甲基花青染料的合成，并且还提供了荧光成像的方法。

Wang等人[Dyes and Pigments(染料和颜料)，61，103-107(2004)]公开了七次甲基花青染料的合成和它们在SiO₂溶胶-凝胶中的光谱性质。

WO 2005/044923和US 2007/0203343 A1公开了可用于标记和检测生物学分子的新的一类磺化的五次甲基和七次甲基花青染料的合成。包括不对称花青染料Cy7及其N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯的合成：

Cy7-NHS酯。

WO 2005/123768公开了磺化的花青染料与RGD肽的缀合物以及缀合物在诊断光学成像技术中的用途。

Jiang等人[Tet. Lett.，48，5825-5829(2007)]公开了一种使用聚(乙二醇)作为可溶性载体合成不对称水溶性花青染料的有效方法。

WO 2008/139207公开了一类特定的不对称五次甲基花青染料的合成以及它们作为成像剂用于体内光学成像的用途。

然而，现有技术染料合成，尤其是不对称花青染料合成，确实遭受低收率以及复杂的劳动密集的纯化方法(例如，制备HPLC)的影响，由于样品载荷考虑，其最适于毫克规模。当用于生物学应用时，尤其是体内光学成像，需要这些染料能在药物级别以克的量得到，并抑制不需要的杂质。

本发明

本发明提供了可用于合成磺化的光学染料的组合物，其中鉴定和抑制了以前未识别的杂质。鉴定和控制这些杂质对于良好的制造实践(GMP)是重要的。还提供了可用于合成不对称光学染料的染料中间体组合物，以及通过抑制关键杂质提供改进的染料组合物的染料制备方法。

本发明能以克的量在药物级别制备磺化的染料，并抑制不需要的杂质。当制备这些磺化的染料用于生物学应用，尤其是体内光学成像时，所述组合物和方法特别有用。

发明详述

在第一方面，本发明提供了一种前体组合物，所述前体组合物包含式I的季化合物和式II的磺酸酯：

其特征在于所述组合物包含少于3%的式II的磺酸酯：

其中：

A表示完成苯基或萘基环所需的原子；

Y¹为-O-、-S-、-NR¹-或-CR²R³-；

Y²为R基团并且在式II中的所有位置相同；

各M¹独立地为H或B^c，其中B^c为生物相容的阳离子；

R¹为R基团；

R²和R³独立地为C_1-3烷基或C_1-6羧基烷基；

各R独立地为C_1-5烷基或C_1-6羧基烷基；

q为数值1-4的整数；

x为数值1-4的整数，y为数值0-3的整数，其中

选择x和y使得(x+y)=q。

在前体组合物中，A、Y¹和Y²在式I和式II中相同。

第一方面的前体组合物可用于合成磺化的染料，如在本发明的后续方面中所描述。