[发明专利]非酒精性脂肪性肝炎检测和/或鉴别用标记物、检测和/或鉴别非酒精性脂肪性肝炎的方法及用于它们的试剂盒

说明书

技术领域

本发明涉及一种非酒精性脂肪性肝炎检测和/或鉴别用标记物、检测和/或鉴别非酒精性脂肪性肝炎的方法以及用于它们的试剂盒。详细地说，本发明涉及一种非酒精性脂肪性肝炎检测和/或鉴别用标记物、检测和/或鉴别非酒精性脂肪性肝炎的方法以及用于它们的试剂盒，所述非酒精性脂肪性肝炎检测和/或鉴别用标记物适于目前除了采用肝脏活组织检查以外诊断困难的非酒精性脂肪性肝炎的检测以及与脂肪肝之间的鉴别诊断。

背景技术

近年来，随着饮食生活的改变，患有脂肪性肝炎的患者剧增，这些患者被发现即使不饮酒但是患有在肝脏病理组织学检查上显示类似于脂肪肝或酒精性肝炎的伴随炎症的脂肪肝。这种新类型的疾病统称为非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease：NAFLD）。非酒精性脂肪性肝病包括非酒精性脂肪肝（单纯性脂肪肝）和伴有肝纤维化的肝硬化、发展成肝癌的非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis，以下有时称为NASH）。NASH是进入十九世纪80年代以后由Ludwig等人所提倡的比较新的疾病概念（非专利文献1）。

目前，单纯性脂肪肝被认为是预后良好的疾病。另一方面，已经报道，在351例的没有酒精摄取史的捐体的死后解剖分析中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的存在频度为6.3%，在NAFLD中，明显存在NASH（非专利文献2）。

NASH在美国是最一般的慢性肝脏疾病。在日本也是同样情况，进入十九世纪90年代，肥胖和糖尿病增加，尽管没有饮酒史或肝炎病毒为阴性，也发生显示出肝脂肪蓄积或肝损伤晚期的该疾病。该疾病在肥胖者中较多，与胰岛素抵抗性的关联也强，近年来，被认为是与糖尿病等其他生活习惯病明显独立发展的肝病。

NASH是导致从肝炎发展成肝硬化的进行性疾病，需要在发展成缺乏可逆性的肝硬化之前的更早期的阶段介入医疗。另一方面，占NAFLD大部分的单纯性脂肪肝富有可逆性，被认为是良性的。NAFLD可能可以通过一般的临床检查，例如血中肝脏相关酶的测定、腹部超声波、腹部CT等检查的组合来诊断。但是，NASH与NAFLD不同，被认为是难以通过这样的方法检测的疾病。

在其他肝病，例如病毒性肝炎的情况中，可以通过患者检体内病毒抗原和/或抗病毒抗体的有无来检测或鉴别，确立诊断标准。与此相比，在NASH的情况中，目前，仅以肝脏活组织检查为基础进行评价的肝脏病理组织学检查是在确诊NASH时唯一明确的检查且是临床上可接受的方法。

但是，肝脏活组织检查由于需要切除肝脏本身的一部分来进行检查，因此，通常必须住院，对患者而言，不论是经济上的负担还是出血等身体负担均较高，不易常规实施。另一方面，必须与NASH相鉴别诊断的单纯性脂肪肝是非常常见的疾病，而且为良性，其通常只是随时间进行监测。但是，目前，实际情况是，在日常的临床设定中，在医生诊断为NAFLD、进而怀疑为NASH的情况下，对应该何时进行肝脏活组织检查，还未出现明确的教导。可以说是医学上的必要性和界限的缘故，在进行至肝脏活组织检查又诊断为单纯性脂肪肝的情况下，有时患者将会感到极大的负担感，而医生经常难以判断是否应该进行肝脏活组织检查。

另一方面，为了减轻患者的负担，作为NASH的检测或鉴别法，也尝试了各种肝脏活组织检查以外的方法。

但是，以往的使用血清氨基转移酶等肝脏相关酶的上升的诊断方法不足以区别NASH和单纯性脂肪肝等NASH以外的肝脏疾病。具体地说，这是因为，作为NASH指标的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等氨基转移酶的检查值几乎与其他生活习惯病、肝病、血液疾病、恶性肿瘤等许多疾病的异常检查值重叠，因此，即使为高灵敏度也不是特有的，另外，即使在这些酶为正常范围的情况下，也常常发现NASH。

另一方面，还研究了组合以往的诊断标记物（血液诊断标记物ALT、AST，以及人种和/或糖尿病的有无等）来进行评分以诊断NASH的方法（非专利文献3）。但是，在该方法中，即使组合各种标记物进行评分，在判定为风险（Risk）“高（High）”的组中，基本上一半不是NASH。另外，在判定为“中间（intermediate）”、“低（low）”风险的组中，非NASH的比例更高，另一方面，不利的是，在这些判定中也包括近30%的NASH患者等，NASH诊断的精度存在问题。