[发明专利]mTOR选择性激酶抑制剂

说明书

相关申请

本申请要求于2010年5月19日提交的美国临时申请USSN61/346,278的利益，将其内容以其全文结合在此。 

发明的技术领域

本发明涉及新颖的4-脲-苯基-取代的6-吗啉-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物、它们的盐、它们的溶剂化物、水合物和多晶型物；本发明还提供包括本发明的化合物的组合物和这样的组合物在治疗与激酶(尤其是mTOR激酶)调节有关的疾病和病况的方法中的用途。 

发明背景

雷伯霉素的哺乳动物靶标(mTOR)通路被认为是细胞生长的主要的调节剂(Guertin（盖尔丹），D.A.，和Sabatini（萨巴蒂尼），D.M.Cancer Cell（癌细胞）2007,12,9)。mTOR丝氨酸-苏氨酸激酶是该通路的创始组分和两个功能不同的蛋白复合物mTORC1和mTORC2的催化亚基。mTORCl包含大蛋白Raptor，连同mLST8/GβL和PRAS40，而mTORC2是由蛋白Rictor定义的，并且还包括Sinl、Protor和mLST8/GβL。生长因子（例如胰岛素和IGF）激活这两种复合物，并且它们是PI3K/PTEN信号网的重要下游效应因子。额外地，利用营养物，像氨基酸和葡萄糖，调节mTORCl。对mTOR信号的许多了解来自于对雷伯霉素作用机制的研究，雷伯霉素是一种细菌产生的mTOR的大环内酯抑制剂，其作为抗真菌剂、免疫抑制剂和抗癌药具有不同临床应用。雷伯霉素通过不常见的变构机制起作用，该机制需要结合其细胞内受体FKBP12来抑制其靶标。在急性治疗下，雷伯霉素被认为选择性抑制mTORCl，mTORCl通常被称为雷伯霉 素-敏感性复合物。相反，mTORC2被认为是雷伯霉素-不敏感的，尽管可以通过延长在一些细胞类型中雷伯霉素治疗抑制其组装。因为其被认知的功效和选择性，所以雷伯霉素通常用于研究试验中，如mTORCl参与具体过程的测试。 

部分地通过其对雷伯霉素敏感性鉴定出的两个下游mTORC1底物为S6激酶(S6K1和S6K2)和翻译抑制剂4E-BP1。两种蛋白都介导mTORCl和细胞生长器(cell growth machinery)之间的重要连接，主要是通过其对帽依赖翻译的影响。所有核编码的mRNA都具有5',7-甲基鸟苷帽，其是公认的且结合小蛋白eIF-4E。在促生长条件下，eIF-4E也结合大的支架蛋白eIF-4G、elF-4A解旋酶、和eIF-4B调节蛋白，一起形成eIF-4F复合物。该复合物结合eIF3-起始前复合物，将mRNA递送至40S核醣体亚基并备好翻译装置。4E-BP1通过结合eIF-4E干扰该过程，并防止形成功能性eIF-4F复合物。然而，在四个位点的磷酸化能够阻止其进行上述过程的能力，其中两个被认为是雷伯霉素敏感性的。S6K1也通过磷酸化40S核醣体亚基的S6蛋白和刺激eIF-4A解旋酶活性在调节翻译起始中起作用。 

尽管连接mTORCl至翻译器（translational machinery），但是雷伯霉素对哺乳动物细胞生长和增殖的作用奇怪地比其在酵母菌中的作用更不严重。在酿酒酵母中，雷伯霉素处理诱导饥饿样状态，该状态包括严重的Gl/S细胞周期中止和抑制翻译起始至低于20%非处理细胞的水平。此外，在酵母菌中，雷伯霉素强烈促进诱导自噬(自我食用(self-eating))，一种细胞消耗胞浆蛋白、核糖体和细胞器（例如线粒体）以保持氨基酸及其它营养物充足供应的过程。雷伯霉素在哺乳动物细胞中的作用类似于它在酵母菌中的那些作用，但典型地远不那么剧烈，并且高度取决于细胞类型。例如，雷伯霉素仅在有限量的细胞类型中引起细胞周期中止，且对于蛋白合成具有适度作用。此外，雷伯霉素是一种较差的自噬诱导物，并且它通常与LY294002(一种PI3K和mTOR的抑制剂)组合使用。这些不一致的作用可以解释为何雷伯霉素作为临床抗癌治疗剂仅具有有限的成功，尽管对其高度期望。