[发明专利]双极性反式类胡萝卜素的口服制剂

说明书

本申请要求2010年6月2日递交的美国临时专利申请第61/350,804号的优先权，并通过引用将该临时申请的全部内容并入本文。

本发明涉及扩散促进化合物的制剂。本发明的组合物通常包含双极性反式类胡萝卜素、环糊精和包衣。所包含的组合物用口服递送的pH响应型化合物进行肠溶包衣。

背景技术

通常认为经口服递送疗法是对患者进行药物递送的最为常用的方法，这是因为这一途径通常增大了患者的依从性，减少与注射有关的副作用数量，并为使用者提供便利。这种施用途径非常有利于对慢性病患者给药。

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类胡萝卜素是一类由类异戊二烯单元构成的碳氢化合物。该分子的骨架由共轭的碳-碳双键和单键组成，且还可以具有侧基。已知藏花酸和反式藏花酸钠（TSC）能够增大氧在水溶液中的扩散性。

美国专利第6,060,511号涉及反式藏花酸钠（TSC）及其用途。该专利覆盖了TSC的多种用途，例如改善氧的扩散性以及治疗出血性休克。

美国专利申请第10/647,132号涉及用于制造双极性反式类胡萝卜素盐(BTC)的合成方法以及它们的使用方法。

美国专利申请第11/361,054号涉及改进的BTC合成法以及BTC的新用途。

美国专利申请第12/081,236号涉及双极性反式类胡萝卜素作为预治疗物的用途，和在外周血管疾病治疗中的用途。

美国专利申请第12/289,713号涉及一类促进小分子扩散的新疗法。

美国临时申请第61/213,575号涉及扩散促进化合物与溶栓药一起应用。

已经公开了多种双极性反式类胡萝卜素制剂。参见共同拥有的美国专利申请第10/647,132号和美国专利申请第11/361,054号。

发明内容

本发明的药物组合物包含扩散促进化合物、环糊精和包衣。本发明还涉及用于口服递送双极性反式类胡萝卜素的药物组合物的形成方法，所述方法包括使双极性反式类胡萝卜素与环糊精混合、将所述混合物添加至胶囊中或制成片剂、并添加包衣（有利的是肠溶包衣）。本发明中还包括哺乳动物体内氧的扩散性的提高方法，和患有以缺氧为特征的疾病或病况的哺乳动物的治疗方法，所述以缺氧为特征的疾病或病况例如包括缺血、癌症、创伤性脑损伤、呼吸道疾病、出血性休克、心血管病、多器官衰竭、动脉硬化症、PAD、PVD、心肌梗塞、肺气肿、哮喘、ALI、ARDS、COPD、高血压、脑水肿、乳头状瘤、脊髓损伤、中枢神经系统的病况（特别是以神经变性为特征的疾病）和代谢综合征及其并发症。

具体实施方式

尽管反式藏花酸钠（TSC）等双极性反式类胡萝卜素(BTC)是类胡萝卜素属化合物中的一员，但其却不能按照与以胶囊或丸剂形式销售的其他类胡萝卜素（例如，β-胡萝卜素或维生素A）类似的方式那样口服给药。在开发BTC化合物的口服制剂时必须要考虑的两个因素是pH和溶解度，这两个因素是与其他类胡萝卜素化合物完全不同的。用于配制其他类胡萝卜素化合物的方法完全不能应用于TSC等化合物。

TSC在酸性条件（例如，在胃中存在的那些条件）下沉淀。这种固体物质在胃的酸性环境中实际上是不溶的。TSC在酸性条件下不稳定，并且将转化为能够沉淀的顺式异构体。已经设计出在胃苛刻的酸性环境中保护TSC，并在更为有利的pH区域内释放TSC的系统。小肠内确实存在更为有利的pH。原位闭环研究显示，与施用至胃部相比，当将TSC直接施用至小肠时生物利用度增大。参见以下的实施例。据认为TSC的有效性依赖于体内得到的TSC浓度水平。通过口服施用TSC能够延长TSC的有效性。

双极性反式类胡萝卜素的片剂包含通常用于制造片剂的赋形剂。有利的是，片剂还具有位于其上的肠溶包衣，因而片剂将在pH更高(>5.5)的消化道区域而非酸性胃部中溶解。

本发明的组合物

本发明的组合物均制成为药用级，即，药物组合物。这样的制剂可包含本领域的技术人员熟知的药学上可接受的载体和其他的治疗剂。有利的是，所述制剂不包含抑制扩散促进化合物改善扩散性能力的化合物。

本发明的组合物包含a)扩散促进化合物，b)环糊精，和c)包衣。作为选择，可以使用pH响应型载体（即，TSC分散/保持在聚合物基质中），或延时释放体系（也称为缓释、控释等）。

A.扩散促进化合物