[发明专利]用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法

说明书

本发明涉及用于制备达比加群、达比加群酯、及其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及可用于其制备的新中间体和制备所述中间体的方法。

背景技术

达比加群是化合物N-[([(脒基苯基)-氨基]甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸的通用名，其化学结构如下：

达比加群是以前药达比加群酯形式经口给予的凝血酶特异性抑制剂。达比加群酯在口服给药之后被快速吸收并通过由血浆和肝酯酶催化的水解转化为药理学活性分子达比加群。达比加群酯的化学名为N-[([([(N’-己氧基羰基)脒基]苯基)氨基]甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯，且其化学结构如下：

达比加群和达比加群酯首次描述于专利申请WO98/37075中。一些达比加群酯盐，包括甲磺酸盐，描述于文献WO03/74056、WO2006/114415和WO2008/43759中。

主要描述了两种用于制备达比加群和达比加群酯的合成途径。描述于申请WO98/37075中的第一种方法基于以下合成方案：

第二种方法描述于例如文献WO2006/000353中，并且基于以下合成方案：

两种合成方案都具有共同的二氨基中间体，N-(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯(VI)，所述中间体在文献WO98/37075中被指定为化合物(4)以及在文献WO2006/000353中被指定为AMBPA，由相应的硝基化合物(VII)形成。化合物(VI)是达比加群和达比加群酯的制备中的关键中间体。

根据前述的文献的硝基化合物(VII)的制备显示出一些缺陷。尤其是，该中间体的制备需要色谱纯化，因此该步骤不便于在工业水平上进行。

进一步地，描述于WO98/37075中的催化氢化硝基化合物(VII)以获得二氨基中间体(VI)显示出在放大规模、产生污染和不完全反应方面的问题，如申请人自己在文献WO2009/153214中所指出。该专利申请描述了在叔胺，优选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下催化氢化式(VII)化合物。

另一方面，在文献WO2009/111997中描述了化合物(VII)盐酸盐。

因此，存在获得用于制备达比加群和达比加群酯的可替代方法，尤其是易于工业化的方法的需要。

发明描述

本发明人发现了易于工业化的制备达比加群和达比加群酯的新方法，所述方法促成高产率和纯度，并克服了上述缺陷。

另一方面，发明人还发现显示出高纯度且有助于使制备达比加群的方法最优化的关键中间体的新固体形式。这些固体形式的该中间体的分离的有利之处在于允许以更高纯度而无需色谱纯化获得最终产物。

因此，本发明的第一方面涉及用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂合物，包括水合物的方法，

其中，R¹和R²表示H；或R¹表示乙基和R²表示正己氧基羰基，所述方法包括

a)在无机碱存在下和在溶剂中催化氢化式(VII)化合物

以获得式(VI)化合物

以及

b)将获得的式(VI)化合物转化为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，包括水合物。

无机碱存在于催化氢化步骤中克服了上文提及的现有技术的缺陷。因此，一方面且参照描述于文献WO98/37075中的方法，使用无机碱允许在合理的时间内完全转化以及生成更干净的反应粗品。

此外，使用无机碱还显示出优于描述于专利申请WO2009/153214中的叔胺或优于使用仲胺，例如二异丙胺或吡啶的优势。因此，无机碱是通常使用的，比胺更低毒和更便宜，并且还更易于通过过滤除去。