[发明专利]含有大环内酯菌素A及其衍生物作为有效成分的具有抗血管生成效果的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗血管生成效果的组合物，其含有具有抗血管生成作用的大环内酯菌素A（macrolactin A，以下称为MA）、7-O-丙二酰大环内酯菌素A（7-O-malonyl macrolactin A，以下称为MMA）及7-O-丁二酰大环内酯菌素A（7-O-succinyl macrolactin A，以下称为SMA）等大环内酯类化合物作为有效成分。利用本发明的具有抗血管生成效果的组合物，可以提供一种以预防或治疗由血管生成引起的疾病为目的的药物组合物。

背景技术

血管生成（angiogenesis）是指由现有的微血管生成新的毛细血管的过程。正常的血管生成发生在胚胎发育（embryonic development）、组织再生、伤口处理及作为女性生殖系统的周期性变化的黄体成熟时期，此时也被严格调节而进行（Folkman J et al.，Int.Rev.Exp.Pathol.，16pp207-248，1976（Folkman J等人，国际实验病理学评论，16第207-248页，1976））。

在成人中，血管内皮细胞的生长非常缓慢，与其它类型的细胞相比，相对不易分裂。血管生成的过程如下。一般是依靠血管生成促进因子的刺激，通过依靠蛋白酶引起的血管基底膜的分解、血管内皮细胞的迁移、增殖，以及由血管内皮细胞分化引起的管形成使血管重建，从而生成新的毛细血管。

一些疾病是由于血管生成不能得到自我调节，导致血管异常生长而引起的。在病理条件下发生的与血管生成相关的疾病有血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形，以及动脉硬化、血管粘附、硬肿症等心血管疾病；由血管生成引起的眼科疾病有角膜移植性血管生成、新生血管性青光眼、糖尿病视网膜病变、新生血管性角膜疾病、斑点退化、翼状胬肉、视网膜变性、晶状体后纤维组织增生和颗粒性结膜炎等。关节炎等慢性炎症性疾病，牛皮癣、毛细血管扩张症、化脓性肉芽肿、脂溢性皮炎、痤疮等皮肤疾病，阿尔茨海默氏症和肥胖也与血管生成有关，此外，癌的生长和转移必须依赖于血管生成（D'Amato.RJ et al.，Ophthalmology，102（9），pp1261-1262，1995；Arbiser JL，J.Am.Acad.Dermatol.，34（3），pp486-497，1996；O'Brien KD et al.Circulation，93（4），pp672-682，1996；Hanahan D et al.，Cell，86，pp353-364，1996（D'Amato.RJ等人，眼科学，102（9），第1261-1262页，1995；Arbiser JL，美国皮肤病学会杂志，34（3），第486-497页，1996；O'Brien KD等人，循环杂志，93（4），第672-682页，1996；HanahanD等人，细胞，86，第353-364页，1996））。

特别是癌症的情况下，血管生成在癌细胞的生长和转移中起着重要的作用。肿瘤通过新生血管得到生长和增殖所需的营养和氧气，此外，渗透到肿瘤的新生血管给转移的癌细胞提供进入血液循环系统的机会，使癌细胞转移（metastasis）（Folkman and Tyler，Cancer Invasionand metastasis，Biological mechanism and Therapy（S.B.Day ed.）Ravenpress,New York，pp94-103,1977；Polverini PJ，Crit.Rev.Oral.Biol.Med.，6（3），pp230-247，1995（福克曼和泰勒，癌的侵袭及转移，生物学机制及治疗（S.B.Day ed.）Raven出版社，纽约，第94-103页，1977；Polverini PJ，口腔生物医学与医学鉴定性评论，6（3），第230-247页，1995））。目前在临床上对癌症患者所使用的化学疗法或免疫疗法无法提高癌症患者的生存率的主要原因为癌症的转移。