[发明专利]双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及合成的双官能化合物，包括通过生物不稳定键共价连接至第二种药学活性化合物的第一种rho相关激酶(ROCK)抑制化合物。所述第二种活性化合物为毛果芸香碱、前列腺素或其衍生物。本发明还涉及使用这样的双官能化合物治疗眼科疾病的方法，例如其中眼内压提高的疾病，例如原发性开角型青光眼。

背景技术

小GTP结合蛋白的Rho家族可被几个细胞外刺激源(例如生长因子、激素和机械应力)激活，并通过失活的GDP结合形态和激活的GTP结合形态之间的循环而作为分子信号开关以引发细胞应答。Rho激酶(ROCK)的功能为Rho关键的下游介导子，并且存在两种广泛表达的同工型(ROCK1和ROCK2)。ROCK为调节许多底物的功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，所述底物包含细胞骨架蛋白，例如内收蛋白、膜突蛋白、Na⁺-H⁺交换蛋白1(NHE1)、LIM激酶和波形蛋白；收缩蛋白类，例如肌球蛋白轻链磷酸酶结合亚基(MYPT-1)、CPI-17、肌球蛋白轻链和钙结合蛋白(calponin)；微管相关蛋白质，例如Tau和MAP-2；神经生长锥相关蛋白，例如CRMP-2；信号蛋白，例如PTEN；和转录因子，例如血清应答因子(Loirand等，Circ Res 98：322-334(2006))。RhoA诱导的细胞转化也需要ROCK。作为多个信号通路的关键的中间介导子，ROCK调节多种的细胞现象，包含细胞骨架重排、肌动蛋白应力纤维的形成、增殖、趋化现象、胞质分裂、细胞因子和趋化因子的分泌、内皮或上皮细胞连接的完整性、细胞凋亡、转录激活和平滑肌收缩。作为这些细胞作用的结果，ROCK调节许多生理过程，例如血管收缩、支气管狭窄、组织改造、发炎、水肿、血小板聚集和增生性疾病。

平滑肌收缩做为ROCK活性的实例已有很多文献记载。在平滑肌细胞中，ROCK介导钙致敏和平滑肌收缩。结合G蛋白偶联受体的激动剂(去甲肾上腺素、乙酰胆碱、内皮素等)通过增加胞质Ca²⁺浓度和收缩元件对Ca²⁺的敏感性而产生收缩。平滑肌收缩剂的Ca²⁺敏感效应归因于ROCK介导的MYPT-1的磷酸化，肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的调节亚基抑制MLCP的活性，导致肌球蛋白轻链磷酸化水平提高和平滑肌收缩(WO 2005/003101A2，WO 2005/034866A2)。

ROCK抑制剂在治疗许多疾病中有用。一个实例为治疗眼科疾病，例如青光眼、过敏性结膜炎、黄斑水肿和退化、和眼睑炎。

青光眼为导致不可逆的视觉损伤的眼科疾病。在美国它是引起失明的第四个最普通的原因和引起视觉损失的第二个最普通的原因，以及非裔美国人中引起不可逆视觉损失的最重要的原因。通常说来，该疾病的特征为眼内压增加导致的有害效应部分导致的渐进性视神经病变。在正常个体中，眼内压为12至20mm Hg，平均大约16mmHg。然而，在患原发性开角型青光眼的个体中，眼内压通常高于22至30mm Hg。在闭角型青光眼和急性青光眼中，眼内压可高达70mm Hg，导致几天内失明。典型青光眼治疗包括各种减小眼内压(IOP)的药物方法，但是每个都有一些缺点。β-阻断剂和碳酸酐酶抑制剂减小房水的产生，然而无血管的透镜和角膜内皮细胞需要房水的滋养。前列腺素影响仅占总流畅系数10％的葡萄膜巩膜的流出通路。目前没有直接作用于小梁网的允许销售的治疗剂，小梁网做为房水引流的位点，在这一位点上对房水流出阻碍的增强是提高的IOP的原因。

最常见的过敏性眼病，过敏性结膜炎(AC)可分成急性、季节性和长期类型。所有三种类型由典型的类型I IgE介导的超敏性导致(Abelson，MB等，Surv Ophthalmol；38(S)：115，1993)。过敏性结膜炎为相对良性的年轻成人(平均20岁的发作年龄)的眼科疾病，虽然其不对视力造成威胁，但是其引起严重的痛苦，和卫生资源的使用。估计视觉过敏每年影响百分之二十的人口，并且发生率正在增加(Abelson，MB等，SurvOphthalmol.，38(S)：115，1993)。AC影响生产力，并且虽然有多个治疗AC的试剂，仍然不能很好地控制许多患者的症状，并且一些患者忍受不期望的副反应。调查显示20％的AC患者不完全满意它们的AC药物，并且几乎50％感到他们未受到他们医生的充分的关注(Mahrd等，Allergy Asthma Proc，28(4)：404-9，2007)。