[发明专利]重建高密度脂蛋白制剂及其生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及重建的高密度脂蛋白制剂。更特别地，本发明涉及毒性降低的重建高密度脂蛋白制剂。

背景

高密度脂蛋白（HDL）是一类含有脂质和蛋白质的异源脂蛋白，其特征在于高密度（>1.063g/mL）和小的尺寸（Stoke’s直径=5至17nm）。各种HDL亚类的脂质、载脂蛋白、酶和脂质转移蛋白的含量和质量不同，导致形状、密度、大小、电荷和抗原性的不同。载脂蛋白A-I（Apo-AI）是主要的HDL蛋白，尽管可能存在其他载脂蛋白，如Apo-AII和Apo-V。

流行病学和临床研究已经确定了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与心血管疾病风险之间的逆相关（Assmann等的综述，2004，Circulation109III-8）。更特别地，重建HDL制剂的临床给药已经显示出能给患有近期急性冠脉综合征（ACS）的患者提供益处。

通常，这样的重建HDL制剂包含如Apo-AI这样的蛋白质，如磷脂酰胆碱这样的脂质以及如胆酸盐或脱氧胆酸盐这样的去污剂。此外，可以包括胆固醇。如美国专利5,652,339中公开的，不使用有机溶剂生产重建的HDL制剂是有利的，在某些情况下，生产重建HDL制剂时，有机溶剂用于溶解脂质成分（例如，磷脂酰胆碱）。在临床上试验了这种类型的称为CSL-111的重建HDL制剂，但早在肝功能测试异常后就没有继续较高剂量的治疗了。用CSL111治疗的患者在斑块负荷指数中显示出有益趋势。然而，与安慰剂比较时，在动脉粥样化体积的百分比变化或斑块体积的标称变化中没有获得统计学显著性（Tardif等，2007，JAMA-Exp.297E1）。

概述

本发明的目的是提供一种重建的HDL制剂，其减轻或避免了现有技术重建HDL制剂的一个或多个缺点。

本发明的优选目的是提供一种毒性降低或最小化的重建HDL制剂。

本发明的另一个优选目的是提供一种重建HDL制剂，其在包括但不限于冠状动脉粥样硬化的疾病或病症的预防性和/或治疗性处理中是有效的。

本发明宽泛地涉及一种脂蛋白制剂，其包含载脂蛋白、磷脂和去污剂，其水平是无毒的，或至少呈现出相对低的毒性。在特定的实施方案中，去污剂和脂质的水平处于低于引起、导致肝毒性或与肝毒性相关的水平。

在一个方面中，本发明提供了一种重建高密度脂蛋白（rHDL）制剂，其包含载脂蛋白或其片段；脂质；和去污剂，其水平为给予人时呈现出肝毒性的rHDL制剂中存在的去污剂水平的约5-50%。

在另一个方面中，本发明提供了一种生产包含载脂蛋白；脂质；和去污剂的rHDL制剂的方法，所述方法包括提供所述去污剂的步骤，所述去污剂的水平为给予人时呈现出肝毒性的rHDL制剂中存在的去污剂水平的约5-50%。

在再另一个方面中，本发明提供了一种治疗人疾病、障碍或病症的方法，包括将根据本发明第一个方面的rHDL或根据第二个方面的方法生产的rHDL给予人的步骤，以由此治疗人的所述疾病、障碍或病症。

在再另一个方面中，本发明提供了根据第一个方面的rHDL制剂或根据第二个方面的方法生产的rHDL制剂，用于治疗人的疾病、障碍或病症。

优选地，去污剂的水平为呈现出肝毒性的去污剂水平的约5-10%。在某些实施方案中，这等于约0.03g/g载脂蛋白。

优选地，去污剂是胆汁盐或胆汁酸。更优选地，去污剂是胆酸钠。

载脂蛋白可以是高密度脂蛋白（HDL）的常规和/或功能性成分的任何脂蛋白。载脂蛋白优选为约20-50g/L的浓度。优选地，载脂蛋白是Apo-A1或其片段。

合适地，脂质的水平为引起肝毒性或与肝毒性相关的脂质水平的约20-70%。优选地，脂质浓度为约30-60g/L。特别有利的脂质浓度为约30-50g/L，或在某些实施方案中，约34或47g/L。

优选地，脂质是磷脂。更优选地，磷脂是或包含磷脂酰胆碱（PC）。

在一个优选的实施方案中，载脂蛋白:脂质的摩尔比在1:20至1:100的范围中。更优选地，载脂蛋白:脂质的摩尔比在1:40至1:75的范围中。载脂蛋白:脂质特别有利的比例为约1:40或1:55。

合适地，rHDL制剂进一步包含稳定剂。优选地，稳定剂是糖，如蔗糖。优选的浓度为约65-85g/L rHDL制剂。

在整个说明书中，除非文中另外需要，词语“包含（comprise）”，“包含（comprises）”和“包含（comprising）”将被理解为表示包含所述的整体或整体组，但不排除任何其他整体或整体组。