[发明专利]急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法

说明书

背景技术

美国的急性骨髓性白血病(AML)患病率较低，约5万患者，这被认为远低于美国对孤儿病20万患病人数定义的要求。老年人患急性骨髓性白血病的患病率更高，往往也更难治疗。老年患者通常被定义为至少60岁的病人(尽管一些分类要求病人至少65岁甚至70岁)以高比率死于这种疾病。老年急性骨髓性白血病患者的响应率和存活率平均为30％～50％，完全缓解的中位无复发生存期(RFS)只有9至12个月。很少有老年患者可以活过两年。

老年急性骨髓性白血病患者的治疗管理面临很多挑战。尽管约百分之七十(70％)的患者在常规诱导治疗下病情到缓解，但由于这种疗法的毒性作用以及给老年人带来的严重不良后果，导致常规诱导治疗通常不适用于老年患者。因此，老年患者的治疗方案通常仅仅是临床试验治疗或姑息治疗。不过，可以鉴别可能对常规诱导治疗响应的老年患者的亚组。例如，具有良好的细胞遗传学和不伴有高多药耐药蛋白(MDR1)表达的老年患者对诱导治疗应答良好。但是，延迟鉴别这些患者会延迟诱导治疗，例如等待细胞遗传学评估结果可能得花上一周或者更久，这会对患者的预后有明显的负面影响。响应不良的标记包括FLT3/ITD基因突变的出现以及CD34抗原表达。因此，对老年AML患者的有效治疗需要快速决策，这反过来需要快速测定选择适当的治疗。有些患者的治疗响应良好，而有些患者每况愈下，饱受治疗副作用之苦。

AML患者也可分为复发/难治性疾病患者以及初诊患者。处于复发或难治性疾病状态的患者不是对治疗毫无响应，就是疾病已经复发。复发性或难治性状态都与不良预后相关。

不幸的是，许多AML治疗取得初步成功后，紧随的往往是旧病复发。此外，还尚不清楚大多数治疗是否对所有患者有效，部分缓解很大程度上对延长生存期无效。

法尼基转移酶抑制剂(FTI)即使对老年患者而言也是一种可选的疗法。法尼基转移酶抑制剂(FTI)抑制碳法尼基部分与各种蛋白质的C-末端CAAX模序共价结合。很明显，相对于常规诱导治疗，老年患者对FTI的耐受性更好。但是，大约仅15％～25％的患者对法尼基转移酶抑制剂的治疗有响应。法尼基转移酶抑制剂例如替吡法尼通过竞争性抑制法尼基部分与信号分子如RAS(与癌症有着密切关系)等的结合来执行其功能。这种抑制预计会阻碍它们的功能。本申请中所关注的许多FTI在美国专利公开20030050323里描述。

替吡法尼，也称为R115777或其商品名为ZARNESTRA^TM，是第一种用于临床试验的法尼基转移酶抑制剂(FTI)，在许多疾病治疗上显示出良好的前景。它在血液系统疾病方面显现出重要的作用，这些疾病包括AML、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、幼年型粒单细胞白血病(JMML)、骨髓纤维化与髓样化生(MMM)和慢性粒细胞性白血病(CML)，AML和MDS的完全缓解率高达15％左右。此外，替吡法尼常与其他治疗具有协同作用。这种协同作用常使老年患者有其它的选择，让他们能够承受法尼基抑制剂和另一种药剂的协同治疗。相比单独用一种药剂治疗，这种治疗的副作用是可以接受的，疗效更好。值得注意的是，之前的替吡法尼临床试验本身并不会显著增加存活率；与诸如阿糖胞苷(ARA-C)的另一药剂的协同治疗甚至可能增加死亡率。替吡法尼和依托泊苷的协同很可能克服这些缺点。

优选的FTI是替吡法尼，其能抑制多种肿瘤/细胞株的生长。具体地讲，表达N-ras基因或H-ras基因突变的细胞株表现出明显的细胞增殖抑制作用。然而，在进行测试时，仅约一半的K-ras基因突变细胞株会被FTIR115777抑制，加大剂量也同样如此。FTI R115777在抑制肿瘤/细胞株生长上也表现出和很多药剂的协同作用。值得注意的是，某些癌症和其他增殖性疾病特征在于突变存在于不同类型的ras突变的突变或者对其具有敏感性。因此，包括R115777在内的FTI不期望对所有类型的癌症和增殖性疾病都具有相同的效果。事实上，当K-ras起主要作用时，FTI对其不可能与只有N-ras基因或H-ras基因起重要的作用时同样有效。