[发明专利]创伤治疗的乳铁蛋白序列、组合物及方法

说明书

发明领域

本发明涉及包含乳铁蛋白或其片段的药用组合物，以及它们在创伤，特别是角膜创伤的治疗中的用途。

发明背景

角膜是眼睛的透明前部，覆盖瞳孔、虹膜以及前房。角膜的重要功能之一是通过将光线折射到晶状体以及视网膜上来维持正常视力。人类的角膜由五层组成，其中角膜上皮是最前面一层并且形成了角膜的表面。

上皮层主要是细胞的，由称作角质化细胞的细胞组成。该层充当防止，例如，微生物侵入更深的、更易受伤害的结构的物理屏障。基质在上皮下面并且主要由胶原组成。它还包含称作角膜细胞的其他细胞，这些细胞会在基质创伤愈合中有作用。

角膜通过将光线折射到晶状体以及视网膜上来维持正常视力的能力部分取决于角膜上皮经受连续更新的能力。上皮更新是必需的，因为它使得这该组织能够充当保护角膜内部不被有害环境因素感染的屏障。更新过程也维持了角膜的光滑光学表面。更新率通过角膜上皮的增殖、分化以及细胞死亡过程之间的综合平衡严密维持。

角膜上皮的损害可能由佩戴接触镜期间的异物（例如，沙子和砂砾）、微生物刺激或化学刺激或由外科手术引起。大多数角膜上皮创伤迅速愈合。然而，在一些病例中，例如化学伤害，角膜上皮的愈合被延迟，使得下面的基质易受感染和溃疡伤害。此外，眼睛不能维持正常的水合作用，导致降低视力的浑浊。

碱损伤特别受关注，并导致特征为嗜中性细胞快速渗入角膜内的急性炎症，随后是慢性炎症，慢性炎症涉及炎症细胞经延长期的迁移与聚集，并进一步损伤角膜表面。在严重的病例中，这导致角膜溃疡、穿孔、瘢痕形成以及永久性失明。迅速的角膜愈合对维持角膜上皮完整性以及保护视力很重要。

天然的上皮的创伤愈合似乎取决于不同细胞组分的一种复杂的相互作用，这些细胞组分通过相互作用的信号分子网协作。这些分子中的许多，被称作生长因子，在角膜创伤愈合中起重要作用。表皮生长因子（EGF），角质化细胞生长因子以及血小板源生长因子（PDGF）是已知的刺激角膜创伤愈合的一些生长因子。还已经发现在角膜碱烧伤之后的早期，上皮再生强烈地诱导白细胞介素(IL)-1α以及IL-6，表明它们可能在角膜上皮的再生中起作用。

乳铁蛋白是一种80-kDa的糖蛋白，其立体结构已经通过X射线结晶学分析确定。该蛋白由一条单个多肽链组成，该多肽链折叠为两个球状域。这些域被定义为N-小叶(N-lobe)和C-小叶(C-lobe)，对应于该蛋白的氨基（N-lobe）端半段和羧基（C-lobe）端半段。每个小叶包含一个铁-结合位点。乳铁蛋白具有多个功能，包括炎症减少、免疫应答调制以及抗细菌活性。它是在许多物种中发现的一种蛋白，并且因此反映了一些种间序列变异。

高山（Takayama）等人（负责促进人成纤维细胞的胶原凝胶收缩活性的牛乳铁蛋白区域，《生物化学和生物物理研究通讯》（The bovine lactoferrin region responsible for promoting the collagen gel contractile activity of human fibroblasts,Biochem Biophys Res Commun2002;299:813-817））通过人成纤维细胞检验了牛乳铁蛋白的N-小叶和C-小叶促进胶原凝胶收缩的能力。

美国专利号7,524,814涉及一种包括整个乳铁蛋白或N-端乳铁蛋白变体的组合物，其中至少该N-端甘胺酸残基被截短或被取代，用作一种用于创伤愈合的治疗。

仍存在对可以借助实用剂量（即，每单位质量足够有效的一个剂量）来刺激角膜上皮创伤修复的无刺激组合物的需要。

本说明书中对任何现有技术的提及不是并且不应当视为承认或以任何形式暗示这种现有技术形成在澳大利亚或任何其他管辖权的公知常识的部分或者可以合理地预期这项现有技术由本领域技术人员确认、理解和视为相关的。

发明概述

本发明涉及一种治疗角膜创伤的方法，它包括将包括有效量的多肽或肽模拟物（包括乳铁蛋白的C-小叶或其功能活性片段或变体）的药用组合物给予对其有需要的受试者。

本发明还涉及一种药用组合物，包括一个有效量的主要由乳铁蛋白的C-小叶或其功能活性片段或变体组成的多肽或肽模拟物。在一个实施方案中，该乳铁蛋白是牛乳铁蛋白。