[发明专利]作为激酶P70S6K抑制剂的二环氮杂环甲酰胺

说明书

发明领域

本发明涉及可用于治疗哺乳动物过度增生性疾病(hyperproliferative disease)例如癌症的一系列二环氮杂环甲酰胺化合物。本发明还包括这些化合物在治疗哺乳动物特别是人的过度增生性疾病中的用途和包含这些化合物的药物组合物。

相关领域的简述

蛋白激酶构成负责控制细胞内各种信号转导过程的结构相关酶的一个大家族(Hardie, G.和Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I和II, Academic Press, San Diego, CA)。根据其磷酸化的底物可将激酶分为多个家族(例如，蛋白酪氨酸、蛋白丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定出总体上对应于这些激酶家族中每一个的序列基序 (例如Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton等, Science, 253:407-414 (1991); Hiles等, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz等, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos等, EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。

蛋白激酶的特征可在于其调控机制。这些机制包括，例如，自身磷酸化、通过其它激酶的转磷酸作用、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可通过一种以上的机制调控。

激酶通过给靶蛋白添加磷酸基团调控许多不同的细胞过程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、运动性(motility)、转录、翻译和其它信号传导过程。这些磷酸化事件行使可调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开/关功能。靶蛋白的磷酸化应答各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适当的蛋白激酶在信号传导通路中发挥作用使得例如代谢酶、调控蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子活化或失活(直接或间接)。由于蛋白磷酸化的缺陷控制所致的不受控的信号传导已牵涉多种疾病，包括，例如炎症、癌症、过敏反应/哮喘、免疫系统疾病和病况、中枢神经系统疾病和病况以及血管发生。

蛋白激酶70S6K，即70 kDa核糖体蛋白激酶p70S6K (又称SK6、p70/p85 S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)，为蛋白激酶AGC亚家族中的一员。p70S6K为丝氨酸-苏氨酸激酶，是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组分。p70S6K在PI3K的下游，其活化应答多种促分裂原、激素和生长因子通过多个位点的磷酸化而发生。p70S6K活性还受包含mTOR的复合体(TORC1)控制，这是因为雷帕霉素发挥抑制p70S6K活性的作用。p70S6K受PI3K下游靶标AKT和PKCζ调控。Akt直接使TSC2磷酸化并使其失活，从而活化mTOR。此外，对受渥曼青霉素而非雷帕霉素抑制的p70S6K突变型等位基因的研究提示，PI3K通路可不依赖mTOR活性调控而显示出对p70S6K的作用。

酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化调节蛋白合成。S6磷酸化与编码翻译装置组分，包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加是细胞生长和增殖所必需的)的mRNA的翻译增加相关。这些mRNA在其5'转录起点(称为5'TOP)包含寡嘧啶序列段，已证明该寡嘧啶序列段是其在翻译水平的调控所必需的。

除了参与翻译，p70S6K活化还已经牵涉细胞周期控制、神经细胞分化、细胞运动性调控和肿瘤转移中重要的细胞应答、免疫应答和组织修复。p70S6K抗体破坏驱动大鼠成纤维细胞进入S期的促有丝分裂应答，表明p70S6K功能对于细胞周期中G1到S期的进展是必需的。此外，已经确定雷帕霉素对细胞周期增殖在细胞周期G1至S期的抑制作为抑制高度磷酸化、活化形式p70S6K产生的后果。

p70S6K在肿瘤细胞增殖和保护细胞免于凋亡中的作用基于其参与肿瘤组织中生长因子受体信号转导、过表达和活化而支持。例如，Northern和Western分析显示PS6K基因的扩增伴随mRNA和蛋白各自表达的相应增加(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer (PS6K至染色体区域17q23的定位及其在乳腺癌中扩增的测定))。