[发明专利]用于治疗缺血再灌注损伤的糖脂

说明书

发明领域

本发明涉及具有抗炎活性的以鼠李糖的存在为特征的高分子量糖脂，所述抗炎活性尤其是在由缺血和再灌注损伤后的损害所引起的炎症中。

本发明的另一方面是用于制备所述糖脂的方法。

现有技术

缺血和再灌注损伤的特征在于几种病况，包括心肌梗塞；冠心病；中风；及脑、心脏、肾、肠、肝或肺的缺血；及移植。当缺血组织暂时性地丧失血液供应时，发生损害，且随后的再灌注(即组织中的血液流动的随后恢复)造成强烈的炎性反应，炎性反应可导致不涉及起初的缺血损害的器官损伤(Arumugam TV等，2004年，Shock21：401-409)。这代表与感染无关的无菌炎性过程，然而其决定受影响的部位中的免疫细胞的迁移、粘着和活化(S.Steffens等，2009，Thromb.Haemost.，102：240-247，Jang H.R.等，2009，Clin Immunol.，130：41-50；Lakhan S.E.等2009，J.Transl.Med.7：97-107)。除了还涉及改变细胞外基质的组成和结构的酶从受损组织的细胞的释放外，这样的活化涉及来自免疫细胞的几种促炎性介质的释放。

已知的是，ATP的细胞外释放造成炎性反应的显著放大，导致固有的免疫系统的细胞大量生成细胞因子比如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL-)6、IL-8和IL-1。

ATP的细胞外释放不仅可以造成局部组织的不可逆损伤，而且造成整个器官的不可逆损伤，且是导致排斥的器官移植失败的主要因素；其还可以损害病况比如心肌梗塞或脑缺血的消退。

此外，也作为ATP的细胞外释放的结果，由缺血/再灌注(I/R)引起的强烈的炎症可以使患者的状况恶化，因为其可以造成可能致命的所谓“多器官功能障碍综合征(MODS)”。因此，在以由组织或器官中的I/R所诱发的强的促炎性反应为特征的所有病况中，抑制由ATP的细胞外释放所造成的促炎性回路(pro-inflammatory loop)的能力是最重要的。

尤其，当它们的生成受到在遭受缺血应激的组织中局部生成的分子的刺激时，感到抑制促炎性介质比如细胞因子的释放的必要性。

处于这个目的，已经研究了源自革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)的作用。

在肝脏和心脏中的I/R的动物模型中，已经证明在I/R诱导之前用非致死剂量的脂多糖进行预处理具有抗组织损伤的潜在的保护作用(Meng X.等，1997，Am.J.Physiol.273：H1894-902)。LPS是刺激促炎性细胞因子的生成的分子；当在I/R的诱发前24小时施用时，在短的时间期间内，它们使有机体不会再次经受I/R后的强的促炎性反应。

然而，其中在I/R的诱发前24小时施用LPS的这样的方法在临床环境中是不实用的。事实上，LPS治疗应该必须是预防性的，因此不能在涉及来自缺血和再灌注的损伤的大多数病况中被应用；而且这样的治疗使患者虚弱，因为其模拟在细菌感染的存在下发生的免疫活化，从而造成发烧和其它的症状。最后，其涉及可造成败血性休克的分子，且因此可以是致命的。

除了来自革兰氏阴性细菌的脂多糖的作用外，糖脂RC-552和单磷酰脂质A(MPLA)的心脏保护作用已经被证明(GT Elliot等2000，J.Mol.Cell Cardiology，1327-39)。

这些分子具有类似于细菌LPS的活性部分(脂质A)的结构特征，因此它们的作用机制也在于促炎性反应的预防性刺激。

还存在识别能够作用于ATP的细胞外释放的分子，以避免不可逆的组织损伤且甚至是对整个器官的损伤的需要。

这样的分子可以有用地防止器官移植的排斥且使疾病比如心肌梗塞或脑缺血消退。

这篇专利申请的作者先前描述可以拮抗由外源性细菌分子比如来自大肠杆菌(A.Macagno等，2006，J.Exp.Med203：1481-92)、脑膜炎奈瑟氏菌(K.Jemmett，2008，Infect.Immun.76：3156-63)及牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)(PCT/EP2009/059565)的LPS所诱导的促炎性作用的来自颤藻目(Order of Oscillatoriales)的蓝细菌(Cyanobacteria)的糖脂部分。

因此，所述糖脂部分唯一地作用于固有的免疫系统的细胞上。

因此，本发明的主旨是识别有LPS拮抗活性的能力且同时有通过作用于ATP合酶抑制细胞外ATP的合成的能力的糖脂，ATP合酶存在于固有的免疫系统的细胞及所有其它细胞类型的细胞质膜上。