[发明专利]基于氰基丙烯酸酯以及包括苯妥英的5,5-二取代乙内酰脲的伤口愈合组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的可灭菌的液体粘合剂组合物以及制备工业和医疗用途的这种组合物的方法，所述组合物含有伤口愈合加速剂5,5-二取代乙内酰脲，5,5-二取代乙内酰脲包括苯妥英。

背景技术

伤口护理一直是医疗专业人员面临的最具挑战性的任务之一。

在过去，已开发出很多用于局部伤口护理的伤口愈合剂和方法。一些传统的伤口愈合剂，尽管现在不再广泛应用，但在某些临床情形中仍然有利于伤口处理。这样的伤口愈合方法包括聚维酮碘、银以及聚六亚甲基双胍的液体或半固体制剂，所述制剂被局部使用或者被掺入到敷料中以促进伤口愈合。其它用于伤口愈合的传统方法包括生理盐水溶液、硝酸银软膏和敷料，所述敷料包括纱布、棉布、毛织品、以及合成或天然的绷带。

大多数传统的伤口愈合方法已经被现代的伤口护理技术所取代，而且越来越多的研究致力于开发促进伤口愈合的方法和试剂。

已经证明局部施用生物活性化合物是促进伤口愈合的有效方法。这些活性化合物包括生长因子、有丝分裂原和激素。然而，这类应用是受限的，因为难以调节活性化合物的剂量，并且所述化合物迅速降解。例如，Carpenter等的美国专利申请公开号20060188486公开了伤口愈合聚合物组合物，所述组合物以受控速率释放伤口愈合剂。所公开的伤口愈合剂包括蛋白质类生长因子、血管内皮生长因子、抗增生剂、抗微生物剂、抗炎剂、组织移植物以及伤口愈合细胞。

在促进伤口愈合的现代方法中最常用的技术之一是施用单体和聚合物组织粘合剂。被包括在这些粘合剂中的是1,1-二取代乙烯单体和聚合物，例如α-氰基丙烯酸酯。自从发现了这类单体和聚合物的粘合性之后，由于它们的固化速度、由此形成的粘合的强度及其相对的易用性，它们已被广泛应用。这些特征使得α-氰基丙烯酸酯粘合剂甚至成为医疗领域之外的多种应用的首要选择，包括在塑料、橡胶、玻璃、金属和木材粘合中的工业和家庭应用。

组织粘合剂作为局部伤口的愈合剂已被广泛研究。与缝合以及其它伤口闭合剂相比，氰基丙烯酸酯粘合剂表现出相似的美容结果，但更重要的是，其提高了伤口闭合的速率（Quinn等JAMA，277，1527-30，1997）。还发现，就美容外观而言，氰基丙烯酸酯组织粘合剂可以是用于面部裂口的皮肤闭合的优选方法（Simon等J.Emerg.Med.16，185，1998）。除了更快的伤口闭合以及更好的美容效果之外，氰基丙烯酸酯粘合剂与缝合或钉合相比的优点还包括更低的感染率。最近经FDA批准且可商购的局部皮肤粘合剂2-辛基氰基丙烯酸酯已显示出可能有利于伤口愈合的理想的水蒸汽透过率（WVTR）。（局部皮肤粘合剂由Adhezion Biomedical，LLC，Wyomissing，Pa.制造）

尽管尚未理解该特征的缘由，但已观察到氰基丙烯酸酯组合物固有地具有一定的抗微生物活性。特别是，人们相信氰基丙烯酸酯组合物本身防止某些类型的微生物在所述组合物中生长。但由于该性质是有限的，因此，为了进一步使用氰基丙烯酸酯粘合剂来增强伤口愈合，已将不同的伤口愈合剂掺入到氰基丙烯酸酯组织粘合剂中。例如，Narang的美国专利申请公开号20050042266以及Greff等的美国专利号5，684,042、5,762,919、5,811,091和5,783,177公开了可将有效量的抗微生物剂掺入到氰基丙烯酸酯粘合剂组合物中以促进伤口愈合。

Askill等的美国专利号6,214,332公开了抗微生物的氰基丙烯酸酯组合物，所述组合物还可以包含药物，例如生长因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、角化细胞生长因子和成纤维细胞生长因子。然而，作为一般性问题，将药物掺入到氰基丙烯酸酯粘合剂中一直是一个具有挑战性的任务。大多数药物不溶于氰基丙烯酸酯。此外，就算不是大多数也是很多的药物通过作为抑制剂或者作为引发剂起作用而对单体组合物的聚合速率产生负面影响。因此可能防止氰基丙烯酸酯的固化（聚合），或者引起过早聚合，导致不希望的对氰基丙烯酸酯储存稳定性的降低或破坏。另外，掺入药物也可能影响组合物的粘度以及氰基丙烯酸酯在固化时间和粘合强度方面得到的性能。此外，由于蛋白质与氰基丙烯酸酯的结合，基于蛋白质的药物可能失去活性，正如Greff等的美国专利号5,684,042所公开的。因此，在促进伤口愈合方面，仍需要更好的方法和组合物。