[发明专利]包含丁丙诺啡的可注射的可流动组合物

说明书

技术领域

本公开涉及一种丁丙诺啡缓释递送体系，所述体系用于对通过丁丙诺啡化合物而得以改善的病况进行治疗。所述缓释递送体系包含：含有丁丙诺啡、其代谢产物或其前药的可流动组合物，和含有丁丙诺啡、其代谢产物或其前药的植入物。

背景技术

丁丙诺啡(也称为(2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9α-环丙基甲基-4,5-环氧-6,14-桥亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡烷-7-基]-3,3-二甲基丁-2-醇，以商品名SUBUTEX(TM)和SUBOXONE(TM)出售，用于缓解阿片样物质成瘾。

式(1)显示了丁丙诺啡的化学结构。

式(1)

丁丙诺啡最为常见的用途是治疗阿片样物质成瘾所产生的症状，并用于长期缓解疼痛。目前的市售品是RB Pharma Inc出售的SUBUTEX(TM)和SUBOXONE(TM)。这些产品是片剂制剂，其目的是在最多为数小时的短时间内递送治疗水平的丁丙诺啡，而且通常为颊部含服或舌下含服。不过，患者需要定期补充该剂量，而且在具有阿片样物质依赖问题的患者中往往存在转用的问题。因此需要一种长期的、不可转用的方法来施用丁丙诺啡，该方法能够在长达30天的时期内向患者递送剂量恒定且有效的活性物，而且该方法不会使残留的活性物在患者的新陈代谢中发生不必要的积累。

在制药业中采用了多种缓释方法，例如，生物可降解的固体棒或不可降解的储囊等系统。然而，这些系统通常需要外科手术植入，而且，对于不可降解的递送系统来说，需要进行第二次外科手术来除去空的储囊。

一直以来都需要开发出能够提高丁丙诺啡的生物利用度的产品。特别是，需要开发出丁丙诺啡的如下缓释制剂：该制剂不会造成生物利用度低、释放动力学差、注射部位的毒性、注射体积较大以及不便利的短释放时间等问题。

发明内容

本发明涉及一种能够持续约14天至约3个月递送丁丙诺啡、其代谢产物或其前药的丁丙诺啡缓释递送体系。所述丁丙诺啡缓释递送体系包含：用于缓释丁丙诺啡、其代谢产物或其前药的可流动组合物和固体植入物。所述植入物从所述可流动物组合物制得。所述丁丙诺啡缓释递送体系原位提供1个月和3个月的释放曲线，其特征在于极高的生物利用度和最低的永久性组织损伤风险，而且通常没有肌肉坏死的风险。

在一个实施方式中，提供了一种丁丙诺啡缓释递送体系。该递送体系包含可流动组合物和控释缓释植入物。该实施方式的可流动组合物包含：生物可降解的热塑性聚合物；生物相容的极性有机液体；和丁丙诺啡、其代谢产物或其前药。所述可流动组合物可以通过与水、体液或其他水性介质接触而转化为所述植入物。在一个实施方式中，将所述可流动组合物注射到体内，由此其原位转化为固体植入物。

因此，根据本发明的第一实施方式，提供一种可注射的可流动组合物，所述组合物包含：

(a)至少一种生物可降解的热塑性聚合物，所述热塑性聚合物至少基本不溶于体液；

(b)生物相容的极性非质子(aprotic)有机液体，所述有机液体包括酰胺、酯、碳酸酯、内酰胺、醚、磺酰或其任何组合；所述有机液体在水性介质或体液中的溶解度在从不溶至以所有比例完全可溶的范围内；和

(c)1重量%～10重量%的丁丙诺啡、其代谢产物或其前药；

其中，所述组合物通过与水、体液或其他水性介质接触而原位转化为固体植入物。

所述可流动组合物和植入物的热塑性聚合物至少基本不溶于水性介质或体液，或者通常完全不溶于这些介质。所述热塑性聚合物可以是通过例如以下基团连接的重复单体单元的均聚物、共聚物或三元聚合物：酯基、酸酐基团、碳酸酯基团、酰胺基、氨基甲酸酯基团、脲基、醚基、酯酰胺基、缩醛基、缩酮基、原碳酸酯基团和能够通过酶促反应或水解反应而水解的任何其他有机官能团(即，通过该水解作用而具有生物可降解性)。所述热塑性聚合物可以是由约一种或多种羟基羧酸残基或者二醇和二羧酸残基的单元构成的聚酯，其中，不同残基的分布方式可以是无规、嵌段、成对或顺次的。所述聚酯可以是约一个或多个二醇与约一个或多个二羧酸的组合。所述一种或多种羟基羧酸也可以为二聚体的形式。