[发明专利]一种限制急性心肌缺血后微血管损伤的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年6月15日申请的美国临时申请号61/397,663的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。

关于联邦政府资助研究或开发的声明

本发明在由美国国立卫生研究院提供的政府资助下完成，基金号为PO1HL04603和R01NS030687。美国政府对本发明享有一些权利。

发明领域

本发明涉及鉴定与心脏微血管功能相关的配体-受体系统，以及通过操控该系统预防或限制急性心肌缺血后微血管的功能异常或损伤，从而促进心肌的恢复。

背景技术

对急性心肌缺血的治疗主要集中于限制缺血持续时间和使用血管成形术或血栓溶解以建立再灌注。然而，即使使大血管再通，还是有很大一部分患者表现出梗死组织的微血管损伤，其导致组织纤维化、心脏收缩力受损、并且最终导致死亡率升高（Eltzschig et al.,Brit.Med.Bulletin,70:71-86(2004)）。到目前为止，在心脏缺血后介导微血管障碍或凋亡的特定促炎性细胞因子还是未知的，对这些局部产生的因子进行鉴定将为限制微血管障碍，以及促进再灌注后的心肌恢复提供重要的潜在治疗靶点。

在啮齿动物心脏缺血再灌注后迅速诱导产生神经生长因子（NGF）的mRNA（Hiltunen et al.,Journal of Pathology,194(2):247-253(2001);Hasan et al.,Brain Research,1124(1):142-154(2006)）。神经营养因子家族的原型成员NGF还包括衍生自脑的神经营养因子（BDNF），和神经营养因子-3（NT-3），其与受体酪氨酸激酶TrkA结合，以介导细胞存活和分化（Reichardt,Philos Trans R Soc Lond B Biol Science,361(1473):1545-1564(2006)）。神经营养因子最初作为前体或神经生长因子前体而被合成，其可以被蛋白水解裂解以释放C-末端结构域，或成熟的神经生长因子。最近的研究显示，proNGF并不是无活性前体，而是不同于其成熟形式的用于介导神经细胞死亡的信号配体（Lee,Science,294:1945-48(2001)，以及Hempstead的综述，Neurotoxicity Research,16:255-60(2009)）。ProNGF的促凋亡作用要求表达编码细胞内死亡结构域的特定受体p75NTR和共受体分拣蛋白（Nykjaer et al.,Nature,427(6977):843-848(2004);Jansen et al.,Nat Neuroscience,10(11):1449-1457(2007)）。

在心血管系统中，已建立相关神经营养因子BDNF和NT-3在促进血管完整性和调节心脏隔膜方面的功能（Donovan et al.,Nat Genet,14(2):210-213(1996);Donovan et al.,American Journal of Pathology,147(2):09-324(1995);以及Caporali et al.的综述,Physiol Review,89(1):279-308(2009)）。但是，尚未很好地鉴定出心脏NGF的作用。NGF由心肌细胞和心脏血管平滑肌细胞合成，其促进交感神经的支配作用（Glenbova and Ginty,J.Neurosci24:743(2004)）。此外，衍生自肌细胞的NGF能够部分地通过改变神经元的放电性质（Luther et al.,Journal of Neurophysiology,96(2):946-958(2006)）而敏锐地调节交感神经元和心脏肌细胞之间的突触传递（Lockhart et al.,Journal of Neuroscience,17(24):9573-9582(1997)）。确实，NGF缺陷型（NGF^-/-）小鼠在围产期的死亡是由于假定的神经分布缺陷造成的，而非明显的心血管系统畸形（见Caporali et al.的综述，Physiol Review,89(1):279-308(2009)）。