[发明专利]包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合

说明书

技术领域

本发明涉及包含奥瑞布林(ombrabulin)、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合及其在治疗晚期实体瘤(advanced solid tumor)中的用途。

背景技术

WO99/51246披露了奥瑞布林/铂盐组合。

WO2004/037258披露了奥瑞布林与包括紫杉烷类(和)在内的各种抗肿瘤药物的组合。

仍需要寻找和优化新的治疗选项以治疗晚期实体瘤患者。

本发明如下满足该需要：提供新的包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的药物抗肿瘤组合，已经确定了所述组合中每种组分的剂量和合适的给药规程，从而得到耐受良好的组合，其不加重每种抗肿瘤药物的毒性且允许通过稳定化或通过诱导部分或完全的肿瘤消退来治疗晚期实体瘤。

发明内容

本发明涉及包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合，这些治疗组分呈游离碱或与药用酸的加成盐形式或呈水合物或溶剂化物形式，其中该抗肿瘤组合为耐受良好的，不加重每种抗肿瘤药物的毒性且允许通过稳定化或通过诱导部分或完全的肿瘤消退来治疗晚期实体瘤。

奥瑞布林(AVE8062)属于考布他汀(combretastatin)家族并具有下式：

(其是Z异构体)

它是抗血管剂(或VDA即血管破坏剂)。它的化学名称为(Z)-N-[2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-丝氨酰胺。

该化合物描述在EP731085B1中且可根据WO03/084919中描述的方法制备。奥瑞布林可按碱形式(参见上式)或按药用酸的盐形式例如按以下盐酸盐形式给药：

一旦给药，奥瑞布林就在体内释放活性代谢产物(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯，其具有下式：

因此，也可用呈碱形式或呈药用酸的盐形式的具有下式的另一种考布他汀代替奥瑞布林：

其中Y表示氨基酸，所述氨基酸在体内释放上述代谢产物。

紫杉烷衍生物可例如选自紫杉醇(paclitaxel)或多西紫杉醇(docetaxel)。

铂衍生物可例如选自顺铂或卡铂。

所述组合包含有效量的奥瑞布林、有效量的紫杉烷衍生物和有效量的铂衍生物。

奥瑞布林可通过输注以15-35mg/m²的剂量给药，例如选自以下剂量：15.5、20、25、30和35mg/m²。

多西紫杉醇可通过输注以60或75mg/m²的剂量给药。

紫杉醇可通过输注以175或200mg/m²的剂量给药。

顺铂可通过输注以75mg/m²的剂量给药。

卡铂可通过输注以AUC5和AUC6的剂量给药。

优选地，奥瑞布林可与多西紫杉醇和顺铂联用或与紫杉醇和卡铂联用。

优选地，奥瑞布林可与多西紫杉醇和顺铂联用。在这种情况下，可将奥瑞布林以20mg/m²的剂量、多西紫杉醇以75mg/m²的剂量及顺铂以75mg/m²的剂量给药。在这种情况下，也可将奥瑞布林以35mg/m²的剂量、多西紫杉醇以75mg/m²的剂量及顺铂以75mg/m²的剂量给药。

优选地，奥瑞布林可与紫杉醇和卡铂联用。在这种情况下，可将奥瑞布林以35mg/m²的剂量、紫杉醇以175mg/m²的剂量及卡铂以5AUC的剂量给药。在这种情况下，也可将奥瑞布林以35mg/m²的剂量、紫杉醇以200mg/m²的剂量及卡铂以6AUC的剂量给药。

重复所述三种抗肿瘤药物的给药周期，其中两次给药之间的间隔为三周。

本发明还涉及奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物在制备上述抗肿瘤组合中的用途。

本发明还涉及上述包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤药物组合，其中这些药物呈游离碱形式或呈与药用酸的加成盐形式或呈水合物形式或呈溶剂化物形式，所述抗肿瘤药物组合在治疗晚期实体瘤中用作药物。