[发明专利]制备决奈达隆的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二-正丁基氨基)-丙氧基]-苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(决奈达隆，dronedarone)以及其药用盐的新方法，以及在该方法中使用的新中间体。

背景技术

式I的决奈达隆用于治疗心血管系统的某些病理变化，首先是治疗心绞痛、高血压、心律不齐和脑血流不足(EP0471609B1)。

目前已知几种用于制备式I的决奈达隆的方法。在一项现有技术方法(EP0471609B1)中，使式IX的2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃

与茴香酰氯在弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)条件下反应，并通过在氯化铝的存在下加热所得的式X的2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃

得到式XI的2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃：

然而，以工业规模利用这种反应步骤会涉及许多困难，因为式X的化合物是致突变的，且氯化铝对于健康是有害的。将所得的式XI的化合物与二-正丁基氨基丙基氯反应得到式XII的2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-5-硝基-苯并呋喃：

其中，在用氧化铂催化剂进行还原后得到式XIII的5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃：

最后，使式XIII的化合物进行甲磺酰化得到式I的决奈达隆。

这是线性合成，其中所期望分子的部分是逐步建立起来的，在连续的步骤中使用越来越多复杂的分子，而这是不经济的。

在最后的步骤中，使式XIII的化合物的氨基进行选择性甲磺酰化是困难的，也生成式II的双甲磺酰化2-正丁基-3-[(二-正丁基氨基-3-丙氧基)-苯甲酰基]-5-二-(甲基磺酰氨基)-苯并呋喃衍生物，并且其伴随出现式I的决奈达隆，所述式II为：

根据文献资料，在经过柱色谱纯化后，此方法可得到61.6%的产率，但是此方法是复杂的，不适合于工业应用。

在公开WO0248132的专利申请中描述了另外一个用于制备决奈达隆的方法。这种超收敛(super-convergent)途径由以下步骤所组成：

对式XIV的5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃

进行甲磺酰化且所得的式XV的2-正丁基-5-甲基磺酰氨基-苯并呋喃

在弗瑞德-克来福特条件下与式VIII的4-[3-(二-正丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰氯的盐酸盐反应

得到式I的决奈达隆的盐酸盐。

在此种方法中，反应步骤的次序有变动，合成反应的一开始是还原以及甲磺酰化步骤。

就反应步骤数量而言，此方法非常简单且有经济效益。然而，其缺点是在最后一个步骤中，决奈达隆的盐酸盐以相当受污染的形式得到。这可以通过在弗瑞德-克来福特反应中存在的二丁基氨基-丙基而解释。在WO02/48132的例子中，其产率为90%，在起初为粗决奈达隆盐酸盐，接着在异丙醇中用氯化氢溶液处理的纯化步骤中，获得纯化的决奈达隆盐酸盐(90%)。这意味着粗决奈达隆盐酸盐的产率是90%，然后纯化步骤的产率是90%。本方法的另外一个缺点是，在弗瑞德-克来福特反应中所使用的反应混合物以及获得的副产物是不溶于水的，因此它们无法通过水相洗涤从系统中移除。

发明内容

申请人的目标是实现用于制备决奈达隆以及其药用盐的新方法，其中本方法避免上述提到已知方法的缺点，并且是有经济效益以及工业可行的。

申请人已经发现，如果使式II的2-正丁基-3-[(二-正丁基氨基-3-丙氧基)-苯甲酰基]-5-二-(甲基磺酰氨基)-苯并呋喃的一个甲基磺酰基选择性地断裂，则以良好的产率以及适当的纯度得到式I的决奈达隆，所述式II为：

根据本发明，在醇溶剂中或在醇溶剂混合物中，在碱金属的醇盐的存在下，使式II的化合物的甲基磺酰基中的一个的断裂。至于醇溶剂，可使用甲醇、乙醇或是它们的混合物。至于碱金属的醇盐，可使用甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。

依据本发明方法的一个实施方案，使式III的2-正丁基-5-二-(甲基磺酰氨基)-苯并呋喃