[发明专利]新颖的内毒素吸着剂

说明书

技术领域

本发明涉及以多粘菌素涂覆的吸着剂，用于从生物流体中去除内毒素。

背景技术

内毒素为革兰氏阴性细菌的细胞壁中的脂多糖（LPS），并且通过细胞裂解而被释放。事实上，脂多糖为革兰氏阴性细菌的外细胞膜中最为常见的脂质成分。内毒素为致热物质，即随着内毒素在例如由微生物引起的中毒过程中到达体内，则受感染的人会表现出严重的炎症反应并发烧，以及呈现全身性的效应。在血液回路中存在内毒素会导致免疫细胞不受控的活化，并导致凝血系统失衡。取决于其浓度，其可导致败血症，败血症的病征包括（其中包括）高烧、低血压，在严重的情况下，病征并包括多器官衰竭。败血症是一种须非常认真地对待的疾病；患有严重的败血症或败血性休克的人的死亡率达约30-60%，这取决于该疾病的严重程度。此外，免疫力受损的病人（例如肝病病人或化疗中的病人）易于受到细菌感染，并因而呈现内毒素中毒的症状。

脂多糖分子的结构为三个部分：脂质A形成朝向细菌细胞的分子区域；脂质A将该分子紧固至革兰氏阴性细菌的外膜。此外，该LPS分子具有在中央的、被高度保存的核心范围，其被结合至脂质A。第三和最外部的区域由O-特定多糖（O-抗原）形成，其结构在不同革兰氏阴性细菌中变化可以很大。毒性效应可追溯到脂质A，其仅在细胞裂解时释出。

通过合适的吸着剂能够从被内毒素污染的生物流体（例如血液或血浆）中去除内毒素。对患有内毒素中毒或败血症的病人的治疗是尤其在体外血液净化（分离术（apheresis））期间中进行的。

分离术方法是在体外进行的程序，当中与病理生理学相关的血液和血浆成分（例如生物分子如（糖）蛋白、肽、脂质、脂蛋白以及脂多糖），以及血液细胞和血浆都会被去除。分离术方法一方面能够被用于诊断和治疗的目的，而另一方面其构成了从健康的人得到足够的量以及足够高纯度的特定血液成分的非常有效的机会。该治疗性的分离术具有重大的意义，因为在特定的迹象中，这经常是药物治疗外非常有效的备选方案，具有的副作用降到最小。因此，在血浆分离术方法中，血浆能够被完全分离并被替代溶液取代，或者通过吸着剂的方式从其中仅分离特定的成分（例如LDL、内毒素或免疫球蛋白），而该血浆随后返回至供体/病人。

为了从被内毒素污染的生物流体（大部分情况下为血液或血浆）中去除内毒素，其与吸着设备通常内含的吸着剂紧密地接触。内毒素被结合至该吸着剂的表面，并因此从该生物流体中被去除。没有内毒素的生物流体返回至病人。这吸着设备排列在体外血液回路中的血液的一侧，或者排列在体外血液净化设备的血浆回路中的滤液的一侧。在这方法中，与内毒素结合的能力和速度取决于吸着剂的性质。

吸着剂与内毒素结合的速度对病人的存活率是决定性的。用来从病人的血液中去除内毒素的剩余时间是非常短的（<12个小时），而在败血症中，可能仅有数小时。

已知阴离子交换树脂（例如结合至纤维素的DEAE或PEI基团）非常适合用于与内毒素结合。然而，其与体内凝固系统的重要因子（例如蛋白C和蛋白S）不想要的结合，以及与其相关的凝固问题都是不利的。

通过使用特定的吸着剂，而这些吸着剂带有对抗内毒素的固化抗体，能够避免这些凝固问题。然而，由于经济上的原因，此种可能性的应用是有限的。

在一开始提到的吸着剂的类型，其中的多粘菌素分子在不溶于水的多孔载体上固化，已知为非常有用的替代物。

多粘菌素是用于治疗革兰氏阴性细菌感染的抗生素物质。多粘菌素通过提高细胞膜的渗透性，干扰细胞壁结构，导致细胞裂解。多粘菌素不但与磷脂结合，还更会以高亲和力与脂多糖（内毒素）结合。由于多粘菌素具有毒害神经和毒害肾脏的效应，故仅有多粘菌素B和多粘菌素E（粘菌素）达到一定的治疗意义。多粘菌素B和多粘菌素E因此仅适用于口服及局部的治疗形式。由于其毒性效应而不适用于内毒素中毒或败血症的以非经肠道的、全身性的治疗。

由于多粘菌素具有毒害神经和毒害肾脏的效应，故此在病人安全方面，为了将多粘菌素与载体结合在临床上应用以多粘菌素涂覆的吸着剂是很重要的，而该载体越趋稳固越好，以将病人血液的多粘菌素污染（例如通过多粘菌素自行与载体分离）降至最低或将其避免。因此，似乎已被证实以共价的形式将多粘菌素（特别是多粘菌素B）结合至不溶于水的载体并使用因此以多粘菌素B涂覆的载体作为吸着剂以从被污染的生物流体中去除内毒素是有需要的。