[发明专利]用于稳定含有蛋白质的制剂的含有烷基糖苷的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求2010年6月24日提交的美国临时专利申请系列号61/358,105的权益，所述申请全文引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及某些烷基糖苷组合物用于防止抗体和其他蛋白质在其治疗上有用的制剂中聚集和氧化的用途。

发明背景

当需要蛋白制剂的稳定剂来保护蛋白质免于在摇动、搅动、剪切和冷冻-融化时变性或者保护其在界面处于静息状态时，通常使用非离子去污剂(即表面活性剂)(参见例如美国专利号5,183,746)。这由在许多含有蛋白质的产品中使用聚山梨酯所例示。例如，在生物治疗产品的制剂中使用聚山梨酯20和80(20和80)，用于防止表面吸附并用作防止蛋白质聚集的稳定剂(Kerwin,J.Pharm.Sci.97(8)：2924-2936(2008))。聚山梨酯是由聚氧乙烯(POE)脱水山梨糖醇的脂肪酸酯构成的两性非离子型表面活性剂，对于聚山梨酯20，是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，并且对于聚山梨酯80，是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

然而，不幸地是，聚山梨酯可通过氧化或水解而发生降解。当聚山梨酯分子降解时，其产生不同的降解副产物，包括例如脂肪酸、POE脱水山梨糖醇、PEG、PEG酯和烷基酸。这些聚山梨酯降解副产物中的某些(包括游离脂肪酸)可引起含有蛋白质的制剂的浊度升高和蛋白质聚集。因此，虽然通常将聚山梨酯用作蛋白质稳定剂，但是随时间推移由聚山梨酯降解释放的脂肪酸和其他降解副产物可能不利地影响聚山梨酯在含有蛋白质的制剂中显示的保护作用。

在纯化和贮存期间，蛋白质发生不同程度的降解，其中氧化(包括光诱导的氧化)是主要降解途径之一，其对蛋白质稳定性和效力具有破坏作用。氧化反应引起氨基酸残基的破坏、肽键的水解，从而由于蛋白质三级结构的变化和蛋白质聚集导致蛋白质的不稳定性(Davies,J.Biol.Chem.262：9895-901(1987))。Nguyen(蛋白质和肽制剂和递送中的第4章(Chapter4in Formulation and Delivery of Protein and Peptides)(1994))、Hovorka(J.Pharm Sci.90：25369(2001))和Li(Biotech Bioengineering48：490-500(1995))已经综述了蛋白质药物的氧化。

根据上述，显然需要鉴定可用于提高含有蛋白质的制剂中的蛋白质的稳定性和防止含有蛋白质的制剂中的蛋白质的聚集和/或氧化的组合物。

发明简述

本发明是基于如下新发现：某些烷基糖苷组合物可用于稳定和/或降低治疗上有用的制剂中的抗体或其他蛋白质的聚集或免疫原性。此外，本发明还基于如下新发现：某些烷基糖苷组合物可用于防止治疗上有用的制剂中的抗体或其他蛋白质上的氨基酸残基特别是色氨酸残基的氧化。更尤其是，本发明的一个方面涉及使用具有至少1.0mM临界胶束浓度(CMC)值的烷基糖苷类作为蛋白质稳定剂或作为降低蛋白质聚集的物质的方法。在本发明的某些实施方案中，以低于其各自CMC值的浓度，在含有抗体或其他蛋白质的制剂中使用烷基糖苷组合物。