[发明专利]1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的治疗用途

说明书

发明领域

本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐在治疗CNS疾病中的新用途。

发明背景

1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是一种多模式抗抑郁药物(multimodal antidepressan)，其被认为是通过两种药理学作用模式的组合发挥作用：再摄取抑制作用和受体活性。体外研究表明1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是5-HT₃和5-HT₇受体拮抗剂，5-HT_1B受体部分激动剂，5-HT_1A受体激动剂和5-HT转运蛋白的抑制剂。体内非临床研究已证明1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪能增加大脑特定区域内的神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的水平。所有这些活性都被认定具有临床相关性并且可能与所述化合物的作用机制有关。

1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途首先公开于公布号为WO 02/029232的国际专利申请中。后来的专利申请(WO 2007/144005；WO 2008/113359；WO 2009/062517)公开了该化合物的结晶盐、制备过程和所述化合物的更多的治疗用途。2009年9月12-16日在土耳其的伊斯坦布尔举办的第22届欧洲神经精神药学院会议提出的海报P.2.c.040和2009年5月16-21日在美国的旧金山举办的第162届美国神经病协会年会的海报NR4-024中公开了在严重抑郁症(MDD)患者中评估该化合物的效力和耐受性的概念验证研究(proof-of-concept study)得到的结果。从各组(each arm)大约100名患者的该6周、随机性、安慰剂-对照的研究中得到的结果表明：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪在治疗MDD患者的抑郁和焦虑症状中明显与安慰剂组不同。所述海报还报道在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未发现临床相关性变化。由Alvares等著作的报道上述概念验证研究的全篇论文可在Int. J. Neuropsychopharm. 2011年7月18日在线得到。

体重增加是一种用精神药物(phycotropic drugs)治疗的常见的不良事件。可见的最显著的效果可能就是与抗精神病药(如氯氮平和奥氮平)有关的体重增加，但临床相关的体重增加也在抗抑郁药中观察到[Exp. Opin. Pharmacother., 1, 377-389, 2000]。

J.Clin.Psychpharm., 8, 323-330, 1988报道用三环抗抑郁药(TCA)阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪和地昔帕明治疗能引起每月剂量依赖性体重增加0.57-1.37 kg。类似地，J. Affective. Disord. 7, 133-138, 1984报道用TCA的阿米替林、去甲阿米替林或丙咪嗪治疗的患者经历每月体重增加1.3-2.9 lbs (0.58-1.31 kg/月)。事实上，半数的患者由于过量体重增加而退出该项研究。

J.Clin.Psychiatry, 65, 1365-1371, 2004报道在一项历时2.5年的比较用各种抗抑郁药物治疗患有强迫性精神障碍(obsessive-compulsive disorder，OCD)患者的体重增加的研究。在该项研究中(如同许多其它研究一样)，如果与基线水平相比，体重增加为7%或以上，则认为体重增加可能具有临床意义(PCS)。在该研究期结束时，下列患者的百分率具有PCS体重增加：氯米帕明(34.8%)、西酞普兰(14.3%)、氟西汀(8.7%)、氟伏沙明(10.7%)、帕罗西汀(14.3%)和曲舍林(4.5%)。

Int. Clin. Psychpharm., 13, 63-73, 1998报道一项预防复发的研究，其比较抗抑郁药物米氮平和阿米替林的长期(长至2年)效果。显示体重PCS增加的患者比例为阿米替林22%、米氮平12.7%和安慰剂3.6%。