[发明专利]新的杂环化合物及利用其治疗炎性疾病的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包括苯并咪唑衍生物及其盐的化合物，作为新的杂环化合物，更具体地，涉及蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂和用于治疗和预防炎性疾病的组合物。

背景技术

蛋白酶激活的受体2(PAR-2)属于G蛋白偶联受体(GPCR)，发现其与1991年发现的凝血酶受体(PAR-1)结合。作为研究PAR-2激活机制的结果，已经知道PAR-2具有特定的激活机制，因为当蛋白酶如胰蛋白酶或细胞来源的类胰蛋白酶切割存在于PAR-2细胞外结构域末端的肽序列的特定位点时，出现在该受体末端的肽序列(例如，人类的SLIGRL)与PAR-2的特定位点结合，随后激活PAR-2(Exp.Rev.Mol.Med.4(16):1-17,2002)。

据最近报道，PAR-2在皮肤炎症反应、皮肤屏障功能以及瘙痒发生中发挥重要作用，从而体现了PAR-2的作用与表现出所有那些症状作为主要疾病症状的特应性皮炎之间的强烈关联。

已知PAR-2表现于人类的各种细胞中，并且据报道其有效诱导炎症反应、神经细胞的激活反应等。据报道，PAR-2还促进黑素体的转运，同时参与皮肤中角质细胞与黑素细胞之间的信号传输机制，因此与皮肤的色素沉着密切相关(Drug Dev.Res.59:408-416,2003)。

此外，据最近报道，PAR-2的激活与皮肤屏障功能密切相关。也就是，据报道，当皮肤屏障功能受到损坏时，角质层中蛋白酶的活性快速增强，这导致PAR-2的激活(J.Invest Dermatol126:2074-2076,2006)，并且已经证实，屋尘螨或蟑螂来源的物质——其是一种引起并恶化特应性皮炎的变应原——也具有激活PAR-2的作用。本研究人员以前的研究表明，当将变应原施加于皮肤屏障损坏的皮肤时，PAR-2的激活抑制皮肤屏障功能的恢复，并且当同时施加PAR-2抑制剂和变应原时，屏障恢复机制正常化(J.Invest.Dermatol.128:1930-1939,2008)。还曾报道，当将PAR-2抑制剂施加于皮肤屏障损坏的皮肤时，能促进皮肤屏障的恢复。考虑到，皮肤屏障损坏是患有特应性皮炎患者皮肤中最常见的症状，预期PAR-2抑制剂恢复皮肤屏障损坏的这种作用能有助于改善特应性皮炎的症状。

据报道，PAR-2的真皮内激活引起瘙痒，并且已知这种瘙痒引起抓挠行为。根据现有的有关PAR-2抑制剂止痒效果的研究结果(日本专利公开No.JP2004-170323)，已经报道，当将PAR-2抑制剂施加于皮肤时，抓挠行为明显减少。根据已知的瘙痒机制，神经细胞由于存在于皮肤神经纤维中PAR-2的激活而被激活，从而瘙痒信号被传送到大脑。已证实，在将PAR-2激活材料施加于动物模型的皮肤时，与瘙痒有关的PAR-2功能快速增加抓挠次数，并且当PAR-2的激活受到抑制时，这种现象受到抑制(J.Neurosci.2003,23,6176-6180)。

作为具有针对PAR-2的选择性抑制功效的材料，目前全世界已知两种，其中之一是EntreMed公司的ENMD-1,068，EntreMed公司是美国的生物风险投资公司，ENMD-1,068的功效在学术期刊中得到证实。住友商事制药公司(Sumitomo Pharmacy Company)的日本专利公开No.2004-170323公开了PAR-2抑制剂。

ENMD-1,068                   住友商事公司的抑制剂

对于由于PAR-2而导致的皮肤炎症的恶化和具有PAR-2抑制活性的材料的抗炎作用，据证实，当将激活PAR-2的蛋白酶——胰蛋白酶或激活PAR-2的物质——激活肽(AP)施加于皮肤时，皮肤炎症增加，并且当一起施加蛋白酶抑制剂时，皮肤炎症减少(FASEB J.2003,17,1871-1885)。

本发明人长期合成了各种化合物，以便合成具有PAR-2抑制活性的物质，并证实了其活性，最后发明了具有极好的PAR-2抑制活性的新化合物。

发明内容

【技术问题】

本发明的一个目的是提供下述化学式1表示的杂环化合物，作为新的杂环化合物。

[化学式1]

本发明的另一个目的是提供用于治疗和预防炎性疾病的药物组合物，其包括本发明化学式1的杂环化合物或其药用盐，还提供蛋白酶激活的受体2(PAR-2)抑制剂组合物，其包括化学式1的化合物或其药用盐。

【技术方案】

在一个通用的方面，提供了下述化学式1表示的苯并咪唑化合物，其是新的杂环化合物：