[发明专利]基质金属蛋白酶9的抗体

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2011年8月27日申请的美国临时申请案第61/377,886号的优先权，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明是在细胞外酶、细胞外基质酶、蛋白酶和免疫学的领域内。

背景技术

基质金属蛋白酶(MMP)是参与形成和重塑细胞外基质的细胞外酶家族。这些酶含有保守催化域，在所述保守催化域中，锌原子由三个组氨酸残基配位。当前，已知这一家族的超过20名成员，所述成员被组织成包括胶原酶、明胶酶、溶基质素(stromelysin)、基质溶素(matrilysin)、釉质溶素(enamelysin)和膜MMP在内的若干群组。

MMP2和MMP9属于基质金属蛋白酶的明胶酶群组。除了含有大多数MMP所共有的信号肽、前肽、催化、锌结合和血液结合素样域以外，明胶酶还含有多个纤维结合蛋白样域和O-糖基化域。

异常活性的某些MMP已显示在肿瘤生长、癌转移、发炎和血管疾病中起作用。参见，例如胡(Hu)等人(2007)自然评论：药物发现(Nature Reviews：Drug Discovery)6：480-498。因此，在特定治疗环境中会需要抑制一种或一种以上MMP的活性。然而，某些其它MMP的活性常为正常功能所必需。由于大多数MMP抑制剂靶向保守催化域，且因此抑制许多不同的MMP，故其治疗性使用已引起因为必需的非致病相关MMP受到抑制而导致的副作用。

纵使有这一问题，已证明还是难以开发对特定MMP具有特异性的抑制剂，因为酶促活性的抑制通常需要抑制剂靶向催化域。因此，基质金属蛋白酶酶促活性的大多数抑制剂很可能与一种以上MMP反应，归因于所述一种以上MMP的催化域中的同源性。因而，仍然存在对特异性抑制单个MMP的催化活性且不与其它MMP反应的治疗试剂的需求。

发明内容

本发明提供了涉及结合到基质金属蛋白酶-9(MMP9)蛋白质(MMP9也称为明胶酶-B)上的结合蛋白(例如抗体和其抗原结合片段)的组合物和使用方法，其中所述结合蛋白包含免疫球蛋白(Ig)重链(或其功能片段)和Ig轻链(或其功能片段)。本发明另外提供特异性结合到MMP9上且不结合到其它相关基质金属蛋白酶上的MMP9结合蛋白。所述MMP9结合蛋白应用于有必要或需要获得MMP9的特异性调节(例如抑制)(例如不直接影响其它基质金属蛋白酶的活性)的应用中。因此，在本发明的某些实施例中，抗MMP9抗体是MMP9的活性的特异性抑制剂。具体地说，本文所公开的MMP9结合蛋白将适用于抑制MMP9，同时允许其它相关基质金属蛋白酶的正常功能。

因此，本发明尤其提供：

1.一种MMP9结合蛋白，其包含免疫球蛋白重链或其功能片段和免疫球蛋白轻链或其功能片段，其中所述蛋白不结合到除MMP9以外的基质金属蛋白酶上。

2.根据实施例1所述的蛋白质，其中所述重链包含选白SEQ ID NO：13到SEQ ID NO：15中的一者或一者以上的互补决定区(CDR)，且所述轻链包含选白SEQ ID NO：16到SEQ ID NO：18中的一者或一者以上的CDR。

3.根据实施例2所述的蛋白质，其中所述重链包含选自由SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：5到SEQ ID NO：8组成的群组的可变区，且所述轻链包含选自由SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：9到SEQ ID NO：12组成的群组的可变区。

4.根据实施例1所述的蛋白质，其中所述重链是IgG。

5.根据实施例1所述的蛋白质，其中所述轻链是κ链。

6.根据实施例1所述的蛋白质，其中所述蛋白质对MMP9的结合抑制了MMP9的酶促活性。

7.根据实施例6所述的蛋白质，其中所述抑制是非竞争性的。

8.根据实施例1所述的蛋白质，其中所述重链由具有选自由SEQ ID NO：19到SEQ ID NO：22组成的群组的核苷酸序列的聚核苷酸编码，且所述轻链由具有选自由SEQ ID NO：23到SEQ ID NO：26组成的群组的核苷酸序列的聚核苷酸编码。

9.一种载体，其包含一种或一种以上聚核苷酸，所述聚核苷酸具有选自由SEQ ID NO：19到SEQ ID NO：26组成的群组的核苷酸序列。

10.一种细胞，其包含根据实施例9所述的载体。

11.一种医药组合物，其包含根据实施例1所述的蛋白质。