[发明专利]滴眼用水性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及对眼给予含有药物和糖醇的组合物时药物的眼内转移性提高的滴眼用水性组合物。

背景技术

目前，马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔和尼普地洛所代表的β阻滞剂的滴眼剂作为青光眼治疗药被广泛使用。但这些药物总的说来水溶性高，因此疏水性高的角膜上皮成为药物向眼内转移时的障碍，为了获得显示出效果的足够的药物眼内转移量，必须滴眼给予高用量的含β阻滞剂的滴眼剂、或者多次滴眼。但是，按照这样的给药方法，未被眼内吸收的药物被全身吸收，由此认为β阻滞剂的副作用即严重的心脏毒性、呼吸系统毒性的频率增加。因此，为了与β阻滞剂的全身作用分离，更多地获得眼局部的眼压降低效果、且使该效果长时间持续，与给予高用量的含β阻滞剂的滴眼剂或以常规用量多次滴眼相比，更希望提高药物的眼内转移性、且提高眼内贮留性。

β阻滞剂中，在较以前添加了高分子的组合物中，利用给药时通过体温等的热而使药液加热、或者在眼表面与作为屏障的泪液混合而改变pH、即利用了热或pH变化的凝胶技术，有效利用应用溶胶凝胶转变产生的滞留性，可以实现1天滴眼1次(专利文献1、专利文献2)。但是，在凝胶化的滴眼液中，给药后模糊或发粘持续数分钟或者在给予多种滴眼液的患者中在必须要注意等的使用方法上出现问题。

从上述观点考虑，为了提高β阻滞剂的角膜通透性，人们在进行各种研究。作为其例示，有在含β阻滞剂的滴眼剂中混合C₃～C₇脂肪酸(山梨酸等)来提高药物的通透性的方法(专利文献3)。此外，还可以列举：向含有海藻酸的水溶液中加入β阻滞剂，之后将其pH调节至6～8，将所得的组合物滴眼时，给药后发现作用时间延长效果等(专利文献4)。

上述例示的方法已经在马来酸噻吗洛尔滴眼剂或盐酸卡替洛尔滴眼剂中应用。结果明确：相对于普通的水溶液滴眼剂1天滴眼两次，通过采用上述方法，以减少给药次数的1天滴眼一次也可以得到同样的效果。

另一方面，在眼科用药中，由于考虑到给药后的影响，作为具有等渗剂用途而被用来调节渗透压的糖醇，代表性的甘露醇通常被广泛使用。另外，作为缓冲剂或显示出某种程度的抗菌作用的防腐剂，硼酸或硼酸盐也广泛应用。此外，在眼科用药中，已知与单独的硼酸相比，使用由硼酸和包含糖醇的多元醇形成的硼酸-多元醇复合体，可以增强对A. niger等微生物的抗菌作用，被有效用作药品中的水性组合物的保存效力(专利文献5)。但是，关于利用硼酸和糖醇来增强抗菌作用以外的效果则全然不知。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第94/23750号；

专利文献2：日本特开昭62-181228号公报；

专利文献3：国际公开第99/22715号；

专利文献4：日报特表2002-511430号公报；

专利文献5：国际公开第93/21903号。

如上所述，通过提高β阻滞剂的角膜通透性，可以减少滴眼次数等而降低给药量，可以期待降低全身性副作用。另外，通过减少给药次数，还可以期待提高QOL、防止因忘记滴眼而引起的疗效降低。因此，提高药物的角膜通透性非常有用。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明所要解决的课题在于：提供使β阻滞剂等眼科领域使用的药物的角膜通透性提高的滴眼用水性组合物。

解决课题的方法

在青光眼治疗药中，特别是关于β阻滞剂，本发明人对具有提高角膜透过性的效果的滴眼剂进行了深入研究。其结果发现：通过在β阻滞剂的滴眼剂中混合甘露醇等糖醇类，可以解决上述课题，所述甘露醇等糖醇类作为滴眼剂的渗透压调节剂通用性高、且作为化合物稳定、安全性高，因此可以高浓度使用。

即，根据本发明，提供滴眼用水性组合物，其中含有(A)β阻滞剂和(B)糖醇。

除上述外，还发现：通过混合硼酸来增强β阻滞剂的角膜通透性。

本发明还提供上述的滴眼用水性组合物，其中含有作为(A) β阻滞剂的噻吗洛尔或药学上可接受的盐、作为(B)糖醇的甘露醇和(C)硼酸，不含胞外多糖胶(也称结冷胶)、黄原胶、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。

本发明还提供β阻滞剂的角膜通透性提高剂，其中含有糖醇。