[发明专利]用于递送寡核苷酸的新型简单化学实体和方法

说明书

发明背景

集中于用于治疗目的的全身性寡核苷酸递送的科学努力正在进行中。寡核苷酸递送的三种突出方法包括1）脂质纳米颗粒（LNP）封装，2）聚合物缀合和3）简单化学缀合（single chemical conjugation）。简单化学缀合一般采用附着至寡核苷酸的靶向配体或脂质或加溶基或内体裂解肽或细胞穿透肽和/或两种或所有四种的组合。接头可以存在于缀合物以及其他官能团中。简单化学缀合物是已知的，并且寡核苷酸的附着在寡核苷酸的5'-或3'-末端、在两个末端或内部发生。参见WO2005/041859；WO2008/036825、WO2009/126933、US2010/0076056和WO2010/039548。

相当大量的文献证据支持寡核苷酸递送的主要障碍是细胞摄取和内体逃逸的假设。为了改善递送效率，可能需要在非常浓缩的拓扑学中的摄取促进肽和/或内体裂解肽和/或电荷屏蔽基团。在这点上，多功能平台和内部修饰提供满足这个要求的唯一机会。

本发明的简单化学缀合物可以在寡核苷酸的核糖环的2'-位置和/或寡核苷酸的末端3'-和/或5'-位置上含有无一、一个或多个肽，其可以视为内体裂解、细胞穿透和/或致融的。接头也可以存在于肽和寡核苷酸之间。其他官能团例如靶向配体、加溶剂、药物代谢动力学增强剂、脂质和/或掩蔽剂是任选存在的。一般地，寡核苷酸是siRNA。进一步地，寡核苷酸是siRNA的过客链或引导链。

发明概述

在一个实施方案中，本发明公开了包含下述的模块组合物：1）寡核苷酸；2）选自表1的一个或多个接头，其可以是相同或不同的，其中所述接头在寡核苷酸的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至寡核苷酸；和3）选自SEQ ID NOs：1-59的一个或多个肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附着至接头。

在上文实施方案中，寡核苷酸是siRNA。

在上文实施方案中，接头在引导链的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至siRNA的引导链。

在上文实施方案中，接头在过客链的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至siRNA的过客链。

在另一个实施方案中，本发明公开了包含下述的模块组合物：1）寡核苷酸；2）选自表2的一个或多个接头，其可以是相同或不同的，其中所述接头在寡核苷酸的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至寡核苷酸；和3）选自SEQ ID NOs：1-59的一个或多个肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附着至接头。

在上文实施方案中，寡核苷酸是siRNA。

在上文实施方案中，接头在引导链的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至siRNA的引导链。

在上文实施方案中，接头在过客链的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至siRNA的过客链。

在另一个实施方案中，本发明公开了包含下述的模块组合物：1）寡核苷酸；2）选自表1的一个或多个接头，其可以是相同或不同的，其中所述接头在寡核苷酸的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至寡核苷酸；和3）选自SEQ ID NOs：28、29、33、36、40、50、51、52、53、54、55、56、57、58和59的一个或多个肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附着至接头。

在上文实施方案中，寡核苷酸是siRNA。

在上文实施方案中，接头在引导链的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至siRNA的引导链。

在上文实施方案中，接头在过客链的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至siRNA的过客链。

在另一个实施方案中，本发明公开了包含下述的模块组合物：1）寡核苷酸；2）选自表2的一个或多个接头，其可以是相同或不同的，其中所述接头在寡核苷酸的核糖环的2'-位置和/或末端3'-和/或5'-位置上附着至寡核苷酸；和3）选自SEQ ID NOs：28、29、33、36、40、50、51、52、53、54、55、56、57、58和59的一个或多个肽，其可以是相同或不同的，其中所述肽附着至接头。

在上文实施方案中，寡核苷酸是siRNA。