[发明专利]氧化铁纳米胶囊、其制备方法和使用其的MRI造影剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于具有优异对比度的MRI（磁共振成像）造影剂的氧化铁纳米胶囊以及其制备方法，更具体地，涉及用于MRI造影剂的氧化铁纳米胶囊及其制备方法，该MRI造影剂即使少量使用也具有合适的体内停留时间和优异的对比度并且易于功能化。

背景技术

超顺磁性的纳米颗粒适用于各种纳米生物领域，包括尤其是MRI造影剂、细胞分离、热疗（hyperthermia）、药物递送、生物传感器等，并受到大量关注。

超顺磁性的纳米颗粒的合成方法包括共沉淀法、水热合成法、热分解法等。其中，通过二价铁（II）氯化物和三价铁（III）氯化物在水相中直接反应使其沉淀，共沉淀法和水热合成法能使氧化铁纳米颗粒易于制备，但会出现纳米颗粒粒径难以控制的问题。

Taeghwan Hyeon等的PCT/KR2005/004009公开了一种热分解法，其从无毒金属盐中合成了大量均匀的纳米颗粒，不需要粒径选择过程。然而，此方法难以应用于生物领域，因为该纳米颗粒具有附着于其表面的油酸盐，因此难以分散于水相中。

将连接有疏水性配体的金属氧化物纳米颗粒分散于水相中的方法包括：配体交换、利用两亲物质制备自组装纳米颗粒、使用聚合物包封等。

通常以购自AMAG公司的菲立磁（Feridex）或拜耳-先灵公司（Bayer-Schering）的瑞素维特（Resovist）为例，常规市售的含有超顺磁性纳米颗粒的肝脏特异性造影剂是使用共沉淀法制备的，但其问题在于难以控制显示对比增强的氧化铁纳米颗粒粒径且粒径分布不均匀，令人不满意的是，使其难以提高造影剂的对比度。此外，也不易调整包封氧化铁于其中的胶囊的形状和粒径，使得静脉注射时难以调节生物分布。

Cheon Jin-Woo等的韩国专利No.10-2006-0021536公开了一种制备水溶性纳米颗粒的技术，其中，采用多功能配体来稳定热分解法合成的氧化铁纳米颗粒。依照该方法，含有粘附区（adhesive region）、交联区和反应区的配体与油酸盐进行交换以分别包覆氧化铁纳米颗粒，因此，纳米颗粒的粒径难以根据需要进行控制使其适用于肝脏特异性造影剂，而且也不能预期提高T2弛豫率的氧化铁纳米颗粒的聚集效应。

Ham Seung-Joo等的韩国专利No.0819377公开了通过利用两亲性化合物使其分散于水中而使热分解法合成的纳米颗粒用作造影剂。此方法通过具有疏水-亲水部分的两亲性化合物使磁性纳米颗粒聚集，因此材料仅限于两亲性化合物，纳米颗粒的粒径、粒径分布、氧化铁纳米颗粒的包封率等造影剂所要求的都难以控制，也使其难以加强T2弛豫。

聚丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）为乳酸和羟基乙酸的共聚物，由于其优异的生物相容性和生物降解性而被FDA批准为一种可注射的物质，最近其已被用于多种药物递送领域和医学用途。周围的水分子引起PLGA的水解，由此破坏酯键而分解，因此可在数月之内分解并易于从活体中排出。

本发明涉及一种用于以高对比度诊断肝脏的MRI造影剂，更具体地，涉及一种利用可生物降解聚合物包封覆有油酸的氧化铁纳米颗粒以使其形成均一粒径的方法，以及使用其作为MRI的肝脏特异性造影剂的用途。

由韩国科学技术院（KAIST）的Kim Jong-Duk教授于2005年提交的KR0702671公开了一种使用可生物降解聚合物如PLA、PGA、PLGA等通过乳化-扩散法包封氧化铁纳米颗粒的方法，其采用共沉淀法得到氧化铁纳米颗粒。因此，所提供的氧化铁纳米颗粒为其表面没有附着油酸盐的形态，对其使用了一种不同的包封方法。此外，当最大包封率超过5wt%，由于纳米颗粒的聚集而胶囊的粒径有所增加并且不能调整。

B.S.Jeon等于2009年出版的论文（纳米科学纳米技术杂志，J.Nanosci.Nanotechnol.）,9,7118-7122(2009)）公开了一种方法，能在维持纳米颗粒粒径的同时，通过使用自身能连接于纳米颗粒表面的有机酸如油酸、月桂酸、辛酸等来提高乳化-扩散法的包封率，但是最大包封率限于7wt%。

如上所述，市售肝脏特异性造影剂使用了由共沉淀技术合成的超顺磁性氧化铁纳米颗粒，最近由热分解法合成的氧化铁纳米颗粒具有较高的结晶度和均匀度，由此可显示出高磁化强度和高MR对比增强；然而，在制备过程中，这些疏水油酸盐连接于其表面的纳米颗粒难以分散于水溶液中，这使其难以适用于生物医药应用。