[发明专利]HDAC抑制剂与血小板减少症药物的组合

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含

(a)组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)；和

(b)用于治疗血小板减少症(TCP)的药物，

的组合，该组合同时、并列、独立或相继使用，特别是用于增殖性疾病，例如癌症，如实体肿瘤或者血癌(如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金病、骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓细胞白血病(AML))的治疗。本发明还涉及包含这一组合的药用组合物、以及在接受组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂药物治疗的患者中治疗血小板减少症的方法。本发明还涉及一种包含这一组合的商业包装或产品。

背景技术

可逆的组蛋白的乙酰化是基因表达的一个主要调控方法，该调控方法是通过改变转录因子对DNA的可达性而起作用。在正常细胞中，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)与组蛋白乙酰转移酶共同地控制组蛋白的乙酰化水平从而维持平衡。对组蛋白去乙酰化酶的抑制导致过乙酰化组蛋白的蓄积，从而导致多种细胞反应。已有人对HDAC抑制剂(HDACi)针对癌细胞的治疗效果进行了研究。HDACi研究领域中的近期开发提供了高度有效且稳定的适于治疗肿瘤的活性化合物。

逐渐增加的证据提示当与其它化学治疗剂联合使用时HDACi甚至更加有效。在疗效和安全性两个方面，均存在协同和相加的优点。化学治疗剂与HDACi的组合的治疗效果可以导致该组合中各组分的安全剂量范围较低。

发明内容

本发明涉及一种用于治疗增殖性疾病或者延迟该疾病发展的HDACi与血小板减少症(TCP)治疗药的药用组合。“增殖性疾病”包括实体肿瘤癌症或者血癌(诸如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓细胞白血病(AML))。优选地，增殖性疾病是多发性骨髓瘤、MDS和/或AML。更优选地，增殖性疾病是多发性骨髓瘤。

当与抗血小板减少症药联合使用时HDAC抑制剂是有效的，特别是在患有组蛋白去乙酰化酶引起的血小板减少症的患者中。优选的HDAC抑制剂包括帕比司他(panobinostat)和伏立诺他(vorinostat)。最优选的是帕比司他。HDAC抑制剂可以任选地与其它活性剂(诸如蛋白酶体抑制剂、抗代谢药以及有效治疗多发性骨髓瘤、MDS和/或AML的药物)联合用药。与HDAC抑制剂联合用药的优选药物包括保特佐米(bortezomib)和地塞米松。优选的抗代谢药包括5-氮杂胞苷和/或地西他滨。适用于本发明的抗血小板减少症药包括：血小板生成素(TPO)模拟物，优选罗米司亭(romiplostim)和/或艾特博帕(etrombopag)。

在根据本发明的一个优选方法中，提供(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受盐与(b)抗血小板减少症药的组合在制备用作多发性骨髓瘤药的药物中的用途。术语“用途”也可以包括治疗方法，例如提供治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括帕比司他与保特佐米更优选地与地塞米松的联合用药。在本发明的又一优选实施方式中，提供用于治疗MDS和/或AML的方法，该方法包括帕比司他(panobinostat)与5-氮杂胞苷和/或地西他滨(decitabine)的联合用药。

附图说明

图1示出了对血小板凋亡无效。

图2提供证据证明HDACi引起的血小板减少症有可能是异常的血小板生成的结果。

图3提供证据证明TPO模拟物可有效地改善帕比司他引起的血小板减少症。

图4提供证据证明TPO模拟物可有效地改善罗米地辛(romidepsin)引起的血小板减少症。

具体实施方式

本发明提供一种用于延迟增殖性疾病(优选血癌，更优选MDS或AML，最优选多发性骨髓瘤)的发展或治疗该疾病的方法。该方法将可有效治疗增殖性疾病的药物与有效治疗TCP的药物的给药加以合并。优选地,该方法将HDAC抑制剂与抗TCP药的给药加以联合。更优选地，该方法将HDACi与抗TCP药进而与另一种抗癌药(诸如抗代谢药)的给药加以联合。本文中使用的术语疾病的“发展的延迟”是相对于在没有任何治疗存在下所观察或预计的发展。

HDAC抑制剂

本发明的一个实施方式提供一种在需要这种治疗的对象中延迟增殖性疾病(优选多发性骨髓瘤)的发展或治疗该疾病的方法，该方法包括给该对象给予有效量的化学式(I)的羟肟酸类的HDAC抑制剂：

(a)化学式(I)的HDAC抑制剂：