[发明专利]通过同时阻断多个类前列腺素受体来抑制炎症

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求享有2010年7月1号提交的美国临时专利申请No.61/360,738和2010年11月4日提交的美国临时专利申请No.61/410,153的权益，所述申请均以引用的形式全文纳入本文。

发明背景

技术领域

本发明涉及显示抗炎作用并可用作药品的化合物。

背景技术

目前，广泛地用作抗炎剂的大多数药品为对环氧合酶(COX)具有抑制作用（作为作用机制）的非甾体抗炎药（NSAID），所述环氧合酶参与类前列腺素（prostanoid）的生物合成。然而，由于类前列腺素合成活性存在于活体的各种组织中并控制其体内稳态，所以，当给予NSAID时会引起各种副作用。例如，PGE2显示了在胃和肾中维持血流的作用，而给予NSAID使得局部血流难以维持，从而引起胃或肾功能障碍。

在这样的情况下，已证实了COX同工酶的存在。为了将它从之前鉴别的COX中区分出来，常规类型被命名为COX-1，而新近发现的同工酶被命名为COX-2。此外，该COX-2已被证明在炎症过程中被诱导并且在正常情况下几乎不表达。还已证明，常规NSAID能够非特异性地抑制COX-1和COX-2酶。因此，具有COX-2抑制作用的化合物可以用作抗炎剂。

目前，存在多种化合物，已知其可优先抑制COX-2，并同时具有明显更低的COX-1抑制活性。然而，这些化合物的作用并不令人满意，因为其中一些不具有足够的水溶性或口服吸收性，所以仍需要一种显示出更有效的COX-2抑制作用的药物。

万络（Vioxx）或4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)呋喃酮（罗非考昔(rofecoxib)）属于被称为COX-2选择性抑制剂或考昔类(coxibs)（环氧合酶-2抑制剂）的NSAID组。具有COX-2选择性是指这些药物优先地作用于环氧合酶（COX）的一种形式，即COX-2，而较早期的NSAID几乎没有任何选择性地同时抑制COX-1和COX-2。这种特异性使罗非考昔和其他COX-2抑制剂能够减轻炎症和疼痛，同时使不需要的胃肠不良反应（例如，消化性溃疡是非选择性NSAID如阿司匹林、萘普生和布洛芬的常见不良反应）最小化。

此外，已证明存在与罗非考昔、伐地考昔和帕瑞考昔的使用有关的增高的心血管疾病风险，并且这些化合物已被从市场上撤回。

然而，已成功地给予非甾体抗炎药（NSAID）来治疗疼痛和炎症多年。阿司匹林和其他NSNID的镇痛、解热和抗炎特性可通过抑制环氧合酶（COX）活性从而抑制类前列腺素合成来进行解释。该发现不仅解释了NSAID的作用机制，而且还揭示了一个可用于通过COX抑制来评估类前列腺素生理作用的药理学工具。NSAID是全球范围内最经常使用的药物，这基于其可被给予以治疗大量患者的许多全身性病理学病症的事实，所述病症包括慢性多关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风、炎性软组织风湿病、腰背痛、术后和创伤后炎症、血栓性静脉炎、脉管炎，而且类风湿性关节炎的皮肤病症（包括结节性红斑、结节性痤疮、结节性痒疹、掌跖脓疱病）以及可以导致银屑病性关节炎的银屑病，当然也可用NSAID治疗。然而，正如上文所指出的，长期使用NSAID与胃肠道（GI）糜烂和肾功能衰竭有关。

类前列腺素（PG）在胃肠道中广泛地分布。抑制PG合成是GI粘膜糜烂的主要潜在机制。已证明，来自COX-1和COX-2的内源性前列腺素E₂(PGE₂)通过减少胃酸分泌而参与粘膜防御，这在大鼠中是通过前列腺素E2受体（EP）3型（EP₃）介导。在大鼠中，PGE₂对胃酸分泌具有双重作用，通过EP₃受体介导的抑制效应和通过EP₄受体介导的刺激效应。在小鼠中，EP₃受体，而不是EP₁受体，对于酸诱导的十二指肠HCO₃^-分泌和粘膜完整性是必不可少的。在小鼠中，内源性PGI₂在胃粘膜的完整性中也起到保护性作用。与在啮齿动物中不同，在人胃粘膜的任何细胞类型中均没有发现EP₁受体。