[发明专利]用于诊断短暂性缺血发作的生物标志物

说明书

相关申请的引用

本申请要求2010年7月14日提交的美国临时申请号61/364,334的优先权，通过引用将其全部公开内容并入本文用于所有目的。

关于在联邦政府资助的研究和开发下作出的发明的权利的声明

本发明是在国立卫生研究院资助的NS056302号基金下的政府支持中完成的。政府享有本发明的某些权利。

发明领域

本发明提供了用于诊断和预测短暂性缺血发作(TIA)的风险和致因的方法和组合物。

发明背景

短暂性缺血发作(TIA)是常见的，仅在美国，每年就侵袭超过三十万人。尽管从定义来看，TIA症状会得到缓解，但TIA绝不是不严重的。多达25%的TIA患者在TIA后的数天至数周内发生复发性缺血性血管事件(1-3)。虽然其具有高发病率和临床重要性，特异性靶向TIA的疗法的开发仍受到关于其内在生物学的知识匮乏的限制。此外，对TIA的临床诊断是不完善的，并且在错误地诊断为患TIA的个体中进行的大量评价是昂贵的(4)。

我们之前已经证实，大鼠中的血液基因表达谱在实验性缺血性卒中和TIA之后发生改变(5)。模拟人类TIA的大鼠中非常短暂的局部缺血，引发脑组织中特征为热激蛋白(HSP70)表达升高、小神经胶质细胞活化和巨噬细胞浸润的明显改变(6)。脑细胞功能和炎症中的这种变化改变了血液免疫细胞，利用全基因组表达分析能检测到这一过程(5)。此外，基因及相关功能通路在非常短暂的缺血和缺血性卒中之间明显不同(5)。

人类TIA还与系统性炎症中的改变相关。TIA患者倾向于具有升高的C反应蛋白(CRP)(7)、IL-6、VCAM-1和细胞因子水平，以及升高的白细胞计数(8-10)。Lp-PLA2是一种不稳定的动脉粥样硬化斑块的标志物，其同纤维蛋白原(13-14)和D二聚物(15)一样，也与TIA相关(11-12)。这些生物学差异能否代表TIA的致因或结果仍不清楚。然而，更好地理解由这些差异所代表的病理生理学将有助于开发针对TIA的疗法。

基因表达已被用于鉴定缺血性卒中患者和对照之间的差异(16-18)，但是这类研究尚未应用于TIA。本发明在一定程度上依赖于提供对TIA患者中存在的免疫学差异的了解的基因表达谱。

发明概述

本发明提供了用于确定短暂性缺血发作的发生、预测发生的风险和预测短暂性缺血发作致因的组合物和方法。

因此，在一方面，本发明提供了诊断短暂性缺血发作(TIA)或经历TIA的倾向的方法，所述方法包括：测定来自患者的生物样本中多种TIA相关生物标志物的表达水平，其中与对照相比，表达水平的升高或降低指示所述患者罹患TIA或有经历TIA的风险，其中所述多种TIA相关生物标志物选自表1、2、5A、5B、5C、5D、7、8和9所示的生物标志物。

在一些实施方案中，所述方法还包括从患者获得生物样本。在一些实施方案中，所述生物样本是血液、血清或血浆。

在一些实施方案中，在疑似缺血事件之后3小时或更短时间进行测定步骤。在一些实施方案中，在疑似缺血事件之后3小时或更长时间，例如在疑似缺血事件之后约6、12、24、36、48或更多小时，进行测定步骤。在一些实施方案中，在疑似缺血事件之后至少24小时进行测定步骤。

在一些实施方案中，选自以下的一种或多种或全部TIA相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者罹患TIA或有经历TIA的风险：DKFZP434B061、FAM55D、FLJ30375、IGFBP5、LTBR和SCN2A。在一些实施方案中，选自以下的一种或多种或全部TIA相关生物标志物表达水平的升高指示所述患者罹患TIA或有经历TIA的风险：GABRB2、ELAVL3、TWIST1、DPPA4、DKFZP434P211、DLX6、ZNF479、ASTN2、SNX31、ALS2CR11、LOC440345。