[发明专利]抗CD38抗体与来那度胺或硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤和NHL

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年5月17日提交的美国临时申请序列号61/486,814、于2011年3月29日提交的美国临时申请序列号61/468,607、于2011年1月31日提交的美国临时申请序列号61/437,696、以及于2010年9月27日提交的美国临时申请序列号61/386,619的权益，它们的全部内容都通过引用相结合。

发明背景

多发性骨髓瘤是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于骨髓中分泌性浆细胞大量积累，这些细胞繁殖指数低并且寿命延长。该疾病最终攻击骨骼和骨髓，在整个骨骼系统导致多种肿瘤和损伤。

所有癌症中有约1%、并且所有血液性恶性肿瘤中有近超过10%可归因于多发性骨髓瘤（MM）。MM的发生率在老年人群中增加，确诊时中位数年龄为约61岁。目前可使用的针对多发性骨髓瘤的疗法包括化学治疗、干细胞治疗、（沙利度胺）、（硼替佐米）、（帕米膦酸盐）、以及（唑来膦酸）。目前的治疗方案（它们包括化学治疗剂例如长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、阿霉素、以及泼尼松或地塞米松的组合）的完全缓解率仅为约5%，而中位数存活时间为从确诊时间起大概36至48个月。最近，使用高剂量的化学治疗之后跟随自体骨髓或外周血液单核细胞移植的完整缓解率和缓解周期增加。然而，总体生存时间仅略微延长，并且没有证据显示获得了治愈。最终，MM患者经常复发，甚至在单独使用干扰素α（IFN-a）或将其与类固醇类相组合进行维持治疗时也如此。

非霍奇金氏淋巴瘤是一大类淋巴瘤，它们是起源于淋巴系统的癌症，那时淋巴细胞（B细胞或T细胞）已经恶化并且繁殖失控，形成肿瘤块。总体而言，NHL涵盖了约30中不同亚型的淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及滤泡型淋巴瘤（FL）。到2019年，NHL的发生在主要市场中将达到超过14万。可供使用的治疗选择包括美罗华/莫须瘤、它们的组合，例如R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素以及泼尼松）、R-CVP（美罗华、环磷酰胺、长春新碱以及泼尼松）以及化学治疗。此外，缓解之后或复发之后，可以考虑血液干细胞移植。尽管存在着当前这些治疗选择，但在进行性NHL的高风险群体中存活率在5年内可以低至30%。因此，对于有效治疗以及组合治疗仍然存在高的未满足的需求。

CD38是一种抗原的实例，该抗原表达于此类恶性浆细胞上、以及其他淋巴细胞上。CD38所具有的功能包括在黏附和信号传导事件中的受体介导以及（胞外酶）酶活性这二者。作为一种胞外酶，CD38使用NAD+作为底物，用于环ADP-核糖（cADPR）以及ADPR的形成，但也用于尼克酰胺和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NAADP）的形成。cADPR和NAADP已经显示充当用于Ca2+动员的第二信使。提及将NAD+转化成cADPR，CD38调控细胞外的NAD+浓度，并且因此通过调解NAD诱导的细胞死亡（NCID）而调控细胞存活。除了经由Ca2+进行信号传导之外，CD38的信号传导经由与T细胞以及B细胞上的抗原-受体复合物或其他类型的受体复合物（例如MHC分子）交叉对话而发生，并且以此方式涉及若干细胞反应，并且也涉及IgGd转换和分泌。

对CD38特异的抗体说明于WO 1999/62526中（Mayo Foundation）；WO 200206347（Crucell Holland公司）；US 2002164788（Jonathan Ellis（乔纳森 艾利斯）），其全文通过引用相结合；WO 2005/103083（MorphoSysAG公司），美国序列号10/588,568，其全文通过引用相结合，WO2006/125640（MorphoSys AG公司），美国序列号11/920,830，其全文通过引用相结合，以及WO 2007/042309（MorphoSys AG公司），美国序列号12/089,806，其全文通过引用相结合；WO 2006099875（Genmab公司），美国序列号11/886,932，其全文通过引用相结合；以及WO 08/047242（Sanofi-Aventis集团），美国序列号12/441,466，其全文通过引用相结合。