[发明专利]用于治疗野生型EGFR和/或KRAS患者的非小细胞肺癌的HSP90抑制剂

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2010年9月13日提交的美国临时申请号61/382,400的权益。本申请还要求2011年5月20日提交的国际申请号PCT/US2011/37285的优先权。两个申请的全部教导以引用方式纳入本文。

发明背景

尽管在阐述引起恶性癌细胞的基因组异常方面取得了巨大的进步，但目前可用的化疗法仍然不能令人满意，并且多数诊断患有癌症的患者的预后仍然不容乐观。大多数化疗剂作用于被认为与恶性表型的发展有关的特定分子靶。然而，调节细胞增殖的是一个复杂的信号转导通路网络，而且大多数恶性癌症是由这些通路中的多个基因异常促成的。因此，作用于一个分子靶的治疗剂将完全有效地治愈患有癌症的患者是不太可能的。

热休克蛋白(HSP)是一类伴侣蛋白，其被上调以响应于升高的温度和其他的环境压力，比如紫外光、营养缺乏和氧气缺乏。HSP作为其他细胞蛋白(称为客户蛋白)的伴侣，在错误折叠的客户蛋白的重新折叠过程中促进正确的折叠、修复和帮助。有几种已知的HSP家族，每个都具有自己的客户蛋白组。Hsp90家族是最丰富的HSP家族之一，其在没有压力的状态下占细胞中蛋白的约1-2％，在有压力的状态下增加到细胞中蛋白的约4-6％。抑制Hsp90导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体通路的降解。不像其他的伴侣蛋白，Hsp90的客户蛋白大多是参与信号转导的蛋白激酶或转录因子，而且它的一些客户蛋白已被证明与癌症的发展有关。

发明简述

现已发现，某些Hsp90抑制剂能令人惊讶地有效治疗具有野生型EGFR和/或KRAS基因的非小细胞肺癌。治疗受试者的具有野生型EGFR基因和/或野生型KRAS基因的非小细胞肺癌的方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的Hsp 90抑制剂。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：测定患有非小细胞肺癌的受试者的EGFR基因和/或KRAS基因的状态，以及施用有效量的本文所述的Hsp90抑制剂，其中检测到所述受试者中存在野生型EGFR基因和/或野生型KRAS基因。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：测定患有非小细胞肺癌的受试者的EGFR基因和/或KRAS基因的状态，以及向所述受试者施用有效量的本文所述的Hsp90抑制剂，其中检测到所述受试者中不存在突变的EGFR基因和/或突变的KRAS基因。

适用于治疗的Hsp90抑制剂包括如本文所述的三唑酮化合物、格尔德霉素衍生物，例如，苯醌或者对苯二酚袢霉素诸如IPI-493(CAS No.64202-81-9)或IPI-504(CAS No.857402-63-2)；17-AAG(CAS No.75747-14-7)、BIIB-021(CNF-2024，CAS No.848695-25-0)、BIIB-028、AUY-922(又称为VER-49009，CAS No.747412-49-3)、SNX-5422(CAS No.908115-27-5)、AT-13387(CAS No.912999-49-6)、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG(CAS No.467214-21-7)、CNF-1010(CAS No.946090-39-7)、Macbecin(例如，Macbecin I(CAS No.73341-72-7)、Macbecin II(CAS No.73341-73-8))、CCT-018159(CAS No.171009-07-7)、CCT-129397(CAS No.940289-57-6)、PU-H71(CAS No.873436-91-0)和PF-04928473(SNX-2112，CAS No.945626-71-1)。

在一个实施方案中，所述方法包括治疗患有野生型EGFR基因(或者“EGFR野生型哺乳动物”)或KRAS基因(或者“KRAS野生型哺乳动物”)的哺乳动物的非小细胞肺癌，包括向所述哺乳动物施用有效量的如本文所述的Hsp90抑制剂。在一个实施方案中，Hsp90抑制剂是如本文所述的化合物1。

在一个实施方案中，所述方法包括治疗患有野生型EGFR基因和野生型KRAS基因(或者“EGFR野生型和KRAS野生型哺乳动物”)的哺乳动物的非小细胞肺癌，包括向所述哺乳动物施用有效量的如本文所述的Hsp90抑制剂。在一个实施方案中，Hsp90抑制剂是如本文所述的化合物1。