[发明专利]二氢苯并氧硫氮杂*衍生物、其制备方法、包含此类化合物的药用组合物以及它们作为AMPA受体调节剂的用途

说明书

本发明涉及新的二氢苯并氧硫氮杂化合物、其制备方法、含有所述化合物的药用组合物以及它们作为AMPA受体正向别构调节剂的用途。

现在已经认可的是，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸盐，对于神经元可塑性的生理学过程以及学习和记忆的潜在机制起至关重要的作用。病理生理学研究清楚地表明谷氨酸能神经传递的缺陷与阿尔兹海默症的发展紧密相关(Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1992，16，13-24；Progress in Neurobiology，1992，39，517-545)。

此外，近些年的某些研究表明了兴奋性氨基酸受体亚型以及它们功能相互作用的存在(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。

在上述受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎以最大的限度参与了生理学神经元兴奋性的现象，特别是与记忆过程有关的现象。例如，已显示学习能力与AMPA和其受体在海马体中结合的增加有关，所述海马体为对于记忆与认知过程起必要作用的脑部区域之一。同样，例如茴拉西坦的促智药近期也被描述为可以正向的方式调节神经元细胞的AMPA受体(J.Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。

在文献中，具有苯甲酰胺结构的化合物显示具有相同的作用机制并且能够提高记忆能力(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74为最有效的此类新药理学试剂。

更近期，专利申请WO 99/42456描述苯并噻二嗪和苯并硫杂二氮杂化合物为AMPA受体调节剂，并且专利申请WO02/100865描述了在AMPA通量上具有易化活性的苯并氧氮杂化合物。

本发明涉及的二氢苯并氧硫氮杂化合物为新的且构成有效的AMPA受体正向别构调节剂。

更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物：

其中R₁代表氢原子、氰基、线性或分支的(C₁-C₆)烷氧基羰基、(C₁-C₆)烷基磺酰基氨基-(C₁-C₆)烷基，其中所述烷基部分分别为线性或分支的，N-羟基甲脒基团或杂环基团，

其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，

应当理解的是，术语“杂环基团”指具有1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子的5元单环芳族基团，所述杂环基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C₁-C₆)烷基和线性或分支的(C₁-C₆)多卤代烷基的取代基取代。

可以提及的可药用酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。

可药用碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和叔-丁基胺。

优选R₁代表杂环基团。

更优选R₁代表含有至少一个氮原子的5元单环芳族杂环基团，所述杂环基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C₁-C₆)烷基和线性或分支的(C₁-C₆)多卤代烷基的取代基取代。

R₁有利地代表吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、二噻唑基和噁二唑基，每个基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C₁-C₆)烷基和线性或分支的(C₁-C₆)多卤代烷基的取代基取代。

更优选其中R₁代表噁二唑基和噻唑基、特别是1，2，4-噁二唑基和1，3-噻唑基的化合物，每个优选基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C₁-C₆)烷基和线性或分支的(C₁-C₆)多卤代烷基的取代基取代。

作为杂环基的取代基，优选的基团为甲基或三氟甲基。