[发明专利]免疫原性肽以及包含该肽的用于预防或治疗HPV相关疾病的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及免疫原性肽以及包含该肽的用于预防或治疗HPV相关疾病的组合物，更详细地说，涉及诱导生成HLA-A*2402类型子宫颈癌患者特异性的细胞毒性T淋巴细胞的HPV类型16E7表位、以及包含该肽的用于预防或治疗HPV相关疾病的组合物。

背景技术

子宫颈癌在女性中发生的恶性肿瘤中发病率高居第二位，全世界每年有35万名以上的患者死于子宫颈癌，并且其数量继续增加（Pisani P等，Int J Cancer2002;97（1）：72-81.）。已知子宫颈癌主要由人乳头瘤病毒（human papillomavirus：HPV）引起，已证明了超过100多种的HPV中40多种在女性生殖器中起到作用（de Villiers EM等，Virology 2004;324：17-27）。多种类型的HPV中，特别是HPV类型16和HPV类型18在子宫颈癌患者中发现最多，可以预测到其与肿瘤发生有重要关系，已知，其中的HPV类型16在子宫颈癌患者中的感染率最高（Munoz N等，N Engl J Med2003;348（6）：518-27）。

已证明，当HPV感染正常细胞时，病毒癌基因插入宿主细胞（host cell）基因，表达多种病毒蛋白质，其中E6和E7是强力的癌蛋白，其抑制作为肿瘤抑制因子的p53和RB的作用，并促进向癌细胞转变以及持续生长（zur Hausen H.Nat Rev Cancer 2002;2（5）：342-50）。已知，E7抑制肿瘤抑制因子即RB的功能，促进S期基因即细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白E的活性（zur Hausen H等，Nat Rev Cancer 2002;2（5）：342-50;Phelps WC等，Cell 1988;53（4）：539-47），并且，通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂即CIP1（p21）和KIP1（p27）的功能等的作用，妨碍感染细胞的细胞凋亡，诱导向肿瘤转变（Funk JO等，Genes Dev1997;11（16）：2090-100;Zerfass-Thome K等，Oncogene1996;13（11）：2323-30）。这样的病毒癌蛋白由于在正常细胞中未发现，因此在以各种类型癌为对象的免疫治疗中，成为非常有力的靶（target），并且逐渐成为为了生成能够治疗子宫颈癌的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte：CTL）而要查名HPV表位这样的研究的主要对象。

至今为止，对于为了治疗子宫颈癌而开发出诱导生成HPV类型16特异性的细胞毒性T淋巴细胞的特定的E7表位的研究而言，虽然有以在人类的人白细胞抗原（human leukocyte antigen：HLA）等位基因（allele）中占大部分的HLA-A*0201类型患者为中心进行研究而证明的结果（Kast WM等，J Immunol1994;152：3904-12），但是几乎没有在作为人类的另一个主要人类白细胞抗原等位基因的HLA-A*2402类型患者中证明的研究内容，这就是实情。

因此，在本发明中，通过流式细胞测定法（flow cytometry）和细胞毒性（cytotoxicity）试验，要查明诱导生成细胞毒性T淋巴细胞的HPV类型16E7表位，其中，所述细胞毒性T淋巴细胞能够治疗具有HLA-A*2402类型的子宫颈癌患者。

发明内容

技术课题

本发明是鉴于上述的必要性而提出的，本发明的目的在于，提供一种诱导生成细胞毒性T淋巴细胞的HPV类型16E7肽，其中，所述细胞毒性T淋巴细胞能够治疗具有HLA-A*2402类型的子宫颈癌患者。

本发明的另一个目的在于，提供一种用于预防或治疗上述HPV相关疾病的组合物。

解决课题手段

为了实现上述目的，本发明提供具有9个-10个源自HPV类型16E7蛋白质的氨基酸序列的肽及其功能上相同的突变体。

此外，在本发明中，上述肽序列优选包含CDSTLRLCV（序列号16）或LCVQSTHVDI（序列号35）的氨基酸序列，但并不限于此。