[发明专利]作为ER-β 激动剂的6-取代的脱甲基-雌二醇衍生物

说明书

技术领域

本申请要求2010年9月14日提交的美国临时专利申请系列号61/382,752的优先权，其通过引用整体并入本文。

本发明涉及如本文阐述和描述的6-取代的13-脱甲基-雌二醇化合物及其药学上可接受的盐或其前药的组合物及其制备和使用方法。已经意外地发现，所述化合物可用作ERβ特异性的激动剂，对ERα基本上没有功能活性。这样，本发明还涉及含有此类化合物（在体外或体内存在）的药物组合物，其用于诊断应用以及治疗神经性疼痛。

背景技术

对雌激素受体功能和活性、结构及其功能的研究是众多近期研究的主题。雌激素受体属于一个结构上相关的配体-可诱导转录因子的大家族，包括已知为核受体的类固醇受体、甲状腺/类视黄醇受体、维生素D受体。虽然尚未描述出核受体的真实配体，但存在能够与此类受体结合并引起细胞响应的不同的小分子。

雌激素以及雌激素受体调节剂与归类为α和β这两类的雌激素受体结合形成分离的分子复合物，所述复合物通过调节靶基因的表达产生多向性组织特异性效应。与配体结合的雌激素受体在多种分子通路中作为关键转录因子起作用，并且调节ER表达水平在决定细胞生长潜能中是重要的。

虽然这两种类型的受体均与雌激素以及其它激动剂和拮抗剂结合，但是，这两种受体在机体内具有明显不同的局部浓度。除α和β型之间的一些结构差异外，当与雌激素形成复合物时，两者显示出相反的信号，存在雌激素受体α(ERα)时雌激素激活转录，而存在雌激素受体β(ERβ)时雌激素抑制转录。

雌激素调节大范围的神经元功能，包括痛知觉。近年来，在野生型(WT)和ERβ敲除的(KO)小鼠中进行的热板和福尔马林试验证实了疼痛抑制机理，并且ERβ缺乏可以减轻早期强直性痛（tonic pain）。Spooner，M.F.等人,Neuroscience150,675-680(2007)。Spooner等人发现，在福尔马林试验的间期和强直早期（early tonic phase）II中，在ERβKO雌性小鼠中的感受伤害性应答低于在WT雌性小鼠中，但是在急性期和强直晚期（late tonic phase）则不然。这提示，雌激素通过它对ERβ的作用，减弱在间期中的内源性疼痛调控机理的效力和/或在早期II中产生的（prosedd）炎症，从而触发脊髓的感受伤害性神经元活动的增加。

此外，在涉及神经损伤或致敏的几个疼痛动物模型中评价了ERb-131，即一种非甾体类ERβ配体。Piu,F.等人,European Journal of Pharmacology590,423-429(2008);Piu,F.等人,European Journal of Pharmacology 592,158-159(2008)。使用功能测定和结合测定，将ERb-131表征为一种有效的且选择性的ERβ激动剂。如在大鼠子宫增重测定（uterotrophic assay）中评估的，ERb-131在体内不具有雌激素受体α活性。并且，ERb-131会减轻由辣椒辣素诱导的触觉痛觉过敏，并逆转由脊神经结扎和各种化学损伤造成的触觉痛觉超敏。此外，ERb-131不会影响正常的健康动物的痛阈。在长期完全弗氏佐剂模型中，ERb-131会消退慢性疼痛的炎症性组分和痛觉过敏组分。因而，Piu等人也证实，ERβ激动剂（agonism）是减弱广范围的镇痛状态的关键效应物。

因此，需要可选择性地作用于ERβ以辅助治疗疼痛的新化合物。迄今为止，现有技术的教导没有提供可以用于这类治疗的治疗性的6-取代的13-脱甲基雌二醇衍生物。

发明内容

鉴于前述内容，本发明涉及镇痛化合物、组合物及它们的使用和制备的方法，从而克服包括上述内容在内的现有技术中的多种缺陷和不足。因此，本发明的一个目的是，提供可用于治疗雌激素依赖性病症的化合物。

本发明的另一个目的是，提供用于治疗疼痛的化合物和方法，所述化合物选择性地作用于ERβ。所述化合物可以是ERβ的选择性的激动剂或拮抗剂。

本发明包括由式I代表的化合物以及所述化合物各自的对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐