[发明专利]药物组合物和治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，所述药物组合物可用于对肥胖和相关的代谢紊乱进行治疗，并可用于对精神活性物质、尤其是尼古丁成瘾进行治疗。

背景技术

肥胖目前是一种公认的慢性疾病，需要进行治疗以降低其相关健康风险。由于与肥胖相关的健康风险，使得肥胖的增多令人担忧，所述健康风险包括：冠心病、中风、高血压、2型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胆囊疾病、抑郁症以及某些形式的癌症（例如，子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌）。在美国，肥胖的负面健康后果使其成为了可预防性死亡的第二大诱因。参见，McGinnis M，Foege W H.，“Actual Causes of Death in the United States，”JAMA，270，220712（1993）。

据信体重减少5-10％可显著地改善代谢值，例如血糖、血压和脂质浓度。

目前用于应对肥胖的可用处方药一般是通过诱发饱腹感或减少膳食脂肪吸收来减轻体重。饱腹感是通过增高去甲肾上腺素、5-羟色胺或两者的突触水平（synaptic levels）而实现。例如，激发1-肾上腺素能受体和2-肾上腺素能受体以及5-羟色胺受体亚型1B、1D和2C通过调节饱腹感来减少食物摄入。参见，Bray G A，“The New Era of Drug Treatment.Pharmacologic Treatment of Obesity:Symposium Overview，”Obes.Res.，3（suppl4），（1995）。肾上腺素能药剂（如，二乙胺苯丙酮、苄非他明、苯甲曲秦、氯苯咪吲哚和苯丁胺）通过促进儿茶酚胺释放来对中枢去甲肾上腺素和多巴胺受体进行调节，从而发挥作用。以前的肾上腺素能减肥药（如，安非他明、甲基苯异丙胺和苯甲吗啉）由于其滥用风险不再建议使用，所述减肥药强有力地参与了多巴胺途径。芬氟拉明和右旋芬氟拉明（均为用于调节食欲的5-羟色胺能药剂）也不能再使用。

由于使用这些精神活性物质所表现出的副作用及其所引发的成瘾的发展，仍无可用的有效且安全的中枢效应药物。因此，仍需要更有效且更安全地用于减轻或预防肥胖及相关的代谢紊乱的治疗方式。

除肥胖外，对治疗物质成瘾的需要也尚未满足。

在我们的社会中，烟草成瘾是疾病和死亡的最重要的可预防性诱因，每年造成成千上万的死亡。一半的吸烟者将死于与烟草使用直接相关的疾病，并且很多吸烟者将具有显著的发病率。每年约有一千五百万吸烟者试图戒烟，但是他们中只有一百万人成功戒烟。

香烟烟雾含有大量非常复杂的物质，其中最重要的是尼古丁，这是吸烟者发展成瘾的物质。已证明了数种药物疗法对治疗烟草成瘾有效。这些药物疗法包括口香糖、贴剂、鼻腔喷雾剂和吸入剂形式的尼古丁替代疗法。已开发出非尼古丁药物疗法作为对尼古丁成瘾进行治疗的方法。可能的试剂包括：尼古丁阻断疗法、影响5-羟色胺能神经传递的药物、抗抑郁剂、抗焦虑剂、可乐定和呼吸道感觉替代（airway sensory replacement）（Rose，1996；以及Cinciripini等，1998Oncology12：249-256）。尼古丁阻断疗法（也称为尼古丁受体拮抗剂）利用占据尼古丁受体的化合物，由此使得从烟草使用中收到的奖励刺激减弱（Clarke，1991Br.J.Addict.86：501-505）。然而，还存在对更有效治疗烟草成瘾的需要。

大麻素受体为G蛋白偶联受体超家族中的一类细胞膜受体。大麻素受体由如下三组主要的配体激活：a）内源性大麻素，由哺乳动物机体产生；b）植物大麻素，如THC，由大麻植物产生；和c）合成大麻素，如HU-210，1988年首次由(1R,5S)-桃金娘烯醇合成。这些大麻素通过结合至定位于细胞膜的大麻素受体来发挥其作用。内源性大麻素与许多生理和病理生理过程有关。到目前为止，用于与内源性大麻素系统相互作用的大多数药物来源于大麻。大麻作为例如北美大麻（marijuana）或印度大麻（hashish）等产品的原材料而广受欢迎，经常使用可导致形成依赖。