[发明专利]作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物

说明书

技术领域：

本发明涉及充当生长激素促泌素受体的生长素释放肽类似物配体的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物。这些化合物适用于调整哺乳动物中的生长激素血浆水平以及治疗和/或调节多种生理和病理生理病况，例如生长迟缓、肥胖症、食物摄取、能量平衡和其它代谢障碍、肿瘤细胞增殖、创伤/烧伤/骨愈合、炎症，以及成瘾过程如食物奖赏、酒精相关的障碍和药物滥用。

现有技术：

生长素释放肽，一种28个氨基酸肽，其在Ser-3具有独特的辛酰修饰(Kojima M等人，Nature1999，402:656-660)，经鉴定为生长激素促泌素受体1a型(GHS-R1a)、G-蛋白偶联的受体的内源性配体(Howard AD等人，Science1996，273:974-977)。生长素释放肽基本上在上肠道/胃产生，但少量也在肠、胰腺、肾、免疫系统、胎盘、睾丸、垂体、肺中以及在下丘脑中检测到(van der Lely AJ等人，Endocrine Rev.2004，25:426-457；Cowley M等人，Neuron2003，37:649-661)。

在人类中，生长素释放肽通过与GHRH受体无关和在GH分泌上与GHRH协同的途径来刺激生长激素(GH)(Arvat E等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86:1169-1174)。此外，其也刺激ACTH、催乳素、皮质醇、醛固酮和肾上腺素分泌(Arvat E等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86:1169-1174；Nagaya N等人，Am.J.Physiol.Regul.ntegr.Comp.Physiol.2001，280:R1483-1487；Takaya K等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000，85:4908-4911)。

生长素释放肽被认为参与代谢调节和能量消耗，因此生长素释放肽的表达和从胃向全身循环的分泌期望受到代谢激素的影响。在肥胖的人中，血浆生长素释放肽水平减少，表明肥胖受试者升高的胰岛素或瘦素水平降低了生长素释放肽分泌(Tschop M等人，Diabetes2001，50:707-709)。

据信，在人类和动物中生长激素的释放治疗了由缺乏生长激素分泌表征的生理或病理生理病况，并治疗了通过生长激素的合成作用改善的那些病况。

最初，GH的临床应用仅限于治疗GH缺乏的儿童，但是重组人生长激素(rhGH)的商品化却使得显示GH其它潜在临床用途的很多研究得以进行(Strobl JS等人，Pharmacol.Rev.1994，46:1-34；Torosian MH，J.Pediatr.Endocrinol.1993，6:93-97)。rhGH已显示治疗烧伤、创伤、骨折患者的前景，且最近显示逆转糖皮质激素的分解代谢作用、化学治疗和AIDS以及改善身体组成的前景(Rudman D等人，N.Engl.J.Med.1990，323:1-6；Papadakis MA等人，Ann.Intern.Med.1996，124:708-716；Welle S等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1996，81:3239-3243)。

合成和储存在垂体中的GH在以下两种已知的下丘脑激素的控制下被释放：生长激素释放激素(GHRH)和抑制激素生长抑素(SRIF)。在大多数情况下，GH缺乏与下丘脑缺陷相关而不是与垂体缺乏GH相关。因此，作为rhGH的替代治疗，GH缺乏的患者也可以用从垂体释放内源性GH的任何化合物来治疗。这不仅可以用刺激GH释放的GHRH来实施，而且也可以用合成的生长激素促泌素(GHS)来实施。

很多合成的肽基和非肽基GHS，例如GHRPs1、2和6、海沙瑞林(Hexarelin)、MK-0677、EP-01572，都显示出特异性结合孤儿受体“GHS受体”–其中若干在生长素释放肽和生长素释放肽/GHS受体之前被发现了很久(参见“Camanni F等人，Front Neuroendocrinol.1998，19:47-72”；“Casanueva FF等人，Trends Endocrinol.Metab.1999，10:30-38”；“van der Lely AJ等人，Endocrine Rev.2004，25:426-457”的其它文献)。GHS也显示潜在的GH释放作用，并具有与上述对于生长素释放肽提及的相同的生物学活性。