[发明专利]用于癌症免疫治疗的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2010年7月16日提交的美国临时申请No.61/364,840的权利，所述美国临时申请以引用的方式全文纳入本文。

技术领域

本发明总体而言涉及癌症领域以及用于癌症免疫治疗的方法和组合物的领域。

背景技术

手术、放射治疗和化学治疗已经是治疗癌症(包括白血病、实体瘤和转移瘤)的公认的常规方法。免疫治疗直接地或间接地利用身体的免疫系统来缩小或消除癌症，并且已作为常规癌症治疗的辅助方法被研究了很多年。现在认为，人免疫系统是癌症治疗的未开发资源，一旦我们适当控制免疫系统的组分，就可开发有效的治疗方法。由于关键的免疫调节分子和免疫信号被鉴定并制备为治疗剂，这类药剂的临床有效性可用熟知的癌症模型来测试。免疫治疗策略包括给予：疫苗、活化的细胞、抗体、细胞因子、趋化因子以及小分子抑制剂、反义寡核苷酸和基因治疗物。虽然，关于控制和指导免疫应答，我们已经了解了很多，但是仍需要开发更新和更有效的针对癌症治疗的免疫治疗方法。

发明内容

本发明总体而言涉及癌症领域和用于癌症免疫治疗的方法和组合物的领域。本发明至少部分基于，以下发现：通过在肿瘤微环境中激活抗原呈递细胞(APC)并将抗原运送到APC进行加工并呈递给肿瘤反应性T细胞，设计充当免疫佐剂的可生物降解纳米颗粒在体内可刺激针对癌症的T细胞应答。在具体的实施方案中，瘤内注射纳米颗粒后冷冻消融肿瘤可产生一种针对任何类型实体恶性肿瘤的基于细胞的患者特异性强效肿瘤疫苗。所述纳米颗粒与其他免疫控制物一起协同作用以克服肿瘤诱导耐受机制——包括调节性T细胞的消极影响、APC抑制以及肿瘤特异性CD4⁺效应辅助性T细胞缺乏。在佐剂如明矾中乳化的抗原通常可诱发2型辅助性T细胞应答和抗体的产生，但是却不能诱发CD8⁺T细胞应答。相反，纳米颗粒中的抗原被加工和呈递以被CD8⁺T细胞识别，其中所述CD8⁺T细胞是抗肿瘤免疫的关键效应物。包含纳米颗粒的联合治疗可有效诱发强效的全身性抗肿瘤免疫，导致消除微小转移、防止早期癌症复发或消退肉眼可见肿瘤和延长转移癌患者的生存期。

因此，在一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法和组合物。在一个实施方案中，一种用于在患者中治疗癌症的方法包括以下步骤：(a)在癌症部位或其附近给予有效量的组合物，所述组合物可促进针对所述癌症的治疗性免疫应答；和(b)消融所述癌症。在另一个实施方案中，所述组合物包括(a)聚合物颗粒；和(b)任选的一种或多种治疗剂，所述治疗剂封装在所述聚合物颗粒内或被纳入至所述聚合物颗粒上或内。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗异常细胞增殖的方法和组合物。在一个具体的实施方案中，一种用于在患者中治疗异常细胞增殖的方法包括以下步骤：(a)在异常细胞增殖部位或其附近给予有效量的组合物，所述组合物可促进针对所述异常细胞增殖的治疗性免疫应答，所述组合物包括(i)聚合物颗粒；和(ii)任选的一种或多种治疗剂，所述治疗剂封装在所述聚合物颗粒内或被纳入至所述聚合物颗粒上或内；和(b)消融所述异常细胞增殖。在一个更具体的实施方案中，所述一种或多种治疗剂是由所述异常增殖细胞优先表达的抗原。

本发明的方法可以还包括以下步骤：在给予所述组合物之前或之后，向所述患者给予有效量的药剂，所述药剂可减轻抗肿瘤免疫的抑制。在具体的实施方案中，所述药剂选自烷化剂、类固醇、核苷酸抑制药物、化学治疗药物、单克隆抗体、毒素和炎性还原剂。在更具体的实施方案中，所述药剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、阿霉素、地尼白介素、地尼白介素2(diftitox)、贝伐单抗和多烯紫衫醇。

在一些实施方案中，所述聚合物颗粒包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)或其共聚物。在一个具体的实施方案中，所述聚合颗粒是PLGA。