[发明专利]环戊二烯并喹唑啉的合成

权利要求书

1.从5-氨基-6-卤代茚满酮制备环戊二烯并喹唑啉的方法，其包括以下步骤：

(a)将5-氨基酰基化；

(b)用氰基置换6-卤代基；

(c)水解步骤(b)中生成的腈基；且

(d)将5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮环化以形成环戊二烯并喹唑啉环体系。

2.权利要求1的方法，其中(a)5-氨基的酰基化包括将5-氨基茚满酮化合物与酰基化试剂反应。

3.权利要求2的方法，其中所述酰基化试剂通过将羧酸与偶联试剂反应原位生成。

4.权利要求3的方法，其中所述羧酸为式R¹’CO₂H的羧酸，其中R¹’选自R¹或其被保护的形式，且其中R¹独立地选自氢、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或被保护的羟基C_1-4烷基。

5.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述酰基化试剂为混合磷酸酐，其通过将所述羧酸与氯磷酸酯反应原位生成。

6.权利要求1至5中任一项的方法，其中(b)用氰基置换6-卤代基包括任选在催化剂的存在下用氰化物亲核试剂置换6-卤代基，所述氰化物亲核试剂选自氰化锌、氰化钾、氰化钠和氰化亚铜。

7.权利要求6的方法，其中所述催化剂为络合于三芳基膦或二齿双膦配体的钯或镍催化剂。

8.权利要求6的方法，其中所述催化剂为络合于膦的钯⁰物质，例如四(三苯基膦)合钯。

9.权利要求1至8中任一项的方法，其中(c)水解步骤(b)中生成的腈基包括将氰化步骤中生成的6-腈转化为酰胺。

10.权利要求9的方法，其中水解包括用酸处理。

11.权利要求10的方法，其中水解包括在硫酸镁的存在下用甲酸处理。

12.权利要求9的方法，其中水解包括用过氧化氢处理。

13.权利要求12的方法，其中水解包括在乙醇水溶液中用过氧化氢和碳酸钾处理。

14.权利要求1至13中任一项的方法，其中(d)将5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮环化以形成环戊二烯并喹唑啉环体系包括用碱处理所述5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮。

15.权利要求14的方法，其中所述碱为碱金属烷氧化物在C_1-4烷基醇中的溶液。

16.权利要求15的方法，其中所述碱为碱金属烷氧化物在相应醇中的溶液。

17.权利要求1至13中任一项的方法，其中(d)将5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮环化以形成环戊二烯并喹唑啉环体系在步骤(c)水解腈基的过程中同时发生。

18.权利要求17的方法，其中步骤(c)和(d)包括向5-酰基氨基-6-氰基茚满-1-酮在醇的水溶液中的混合物中依次加入过氧化氢和氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，然后将该混合物加温并同时放热，以形成环戊二烯并喹唑啉环体系。

19.权利要求15至18中任一项的方法，其还包括纯化由从异丙醇/己烷混合物中结晶得到的粗产物环戊二烯并喹唑啉。

20.权利要求1至19中任一项的方法，其还包括如下步骤：

(e)还原茚满酮的酮基以得到茚满醇。

21.权利要求18的方法，其中(e)还原茚满酮的酮基以得到茚满醇包括用基于氢化物的还原剂处理茚满酮。

22.权利要求21的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠。

23.权利要求20至22中任一项的方法，其还包括如下步骤：

(f)将胺亲核试剂偶合至步骤(e)中得到的茚满-1-醇上。

24.权利要求23的方法，其中偶合包括将茚满醇的羟基转化为离去基团，然后与胺亲核试剂反应。