[发明专利]卡泊芬净组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种组合物，该组合物包括卡泊芬净或者其药学上可接受的盐和作为缓冲剂的琥珀酸盐或乳酸盐。

背景技术

卡泊芬净（化学文摘社编号162808-62-0）是新型半合成抗真菌剂的首选，其属于棘白霉素类。其可以用分子式I表达：

卡泊芬净通常通过纽莫康定B₀的合成衍生制备，纽莫康定由真菌Glarea lozoyensis发酵而成。卡泊芬净的抗真菌活性源自其对β-(1,3)-D-葡聚糖（glucan）的生物合成的抑制，β-(1,3)-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要组分。其用于对侵袭性曲霉菌病患者的治疗，所述患者用其他疗法难以治愈或不耐受，以及用于发热性中性白细胞减少症患者的假定真菌感染的经验治疗。

授予默克公司的美国专利US5,378,804要求保护一种卡泊芬净组合物。

美国专利US5,952,300公开了一种用于治疗和/或预防真菌感染的组合物，包括卡泊芬净和其药学上可接受的盐、药学上活性量的醋酸盐缓冲剂和药学上活性量的赋形剂，例如蔗糖/甘露醇混合物，以形成冻干的块状物。

市场上现有的冻干的卡泊芬净产品为默克公司的商标为的双醋酸盐（RLD（原研药））。除了活性组分卡泊芬净双醋酸盐之外，还包括醋酸、氢氧化钠、蔗糖和甘露醇。在对患者给药前，通过加入稀释液来复原所述冻干的产品，再将理想量的所述稀释的混合物转移到输液袋，以对需要的患者给药。

在对患者给药前复原卡泊芬净组合物的众所周知的问题是混合物很不稳定，会形成各种降解产物，例如水解产物（杂质B）和二聚产物（杂质C）。混合物中还有在起始材料发酵形成组合物期间出现的杂质，其从随着卡泊芬净的合成带过来。源自发酵的主要杂质是卡泊芬净的丝氨酸类似物，其分子式如WO2009/158034所示。

除了上述的降解杂质和源自已知卡泊芬净组合物制备时形成的杂质，还有其他的无规杂质。这些杂质的形成机理还不完全清楚。但是已知的是，在制备组合物时的缓冲系统会增加在制备和储存时的降解产品的形成。例如，在US5,952,300中提到使用酒石酸盐缓冲剂导致不理想的降解产物。根据US5,952,300的教导，解决所述降解问题的方案中使用了醋酸盐缓冲剂。

有许多避免降解和提高卡泊芬净组合物的稳定性的其他策略。例如，在WO2009/002481中，所公开的冻干的卡泊芬净组合物包括卡泊芬净双醋酸盐、醋酸盐缓冲剂、和一种或多种非还原糖，例如海藻糖、蔗糖、棉子糖、山梨醇或者它们的组合。

在WO2008/012310中，所公开的卡泊芬净组合物除了卡泊芬净的药学上可接受的盐和赋形剂之外，仅包括少量的缓冲剂或者不含缓冲剂。

尽管现有技术中提出了对所述杂质问题的解决方案，但是不管杂质的形成还是需要一种在储存时有提高的稳定性的卡泊芬净组合物。

发明内容

本发明人惊奇地发现根据本发明的抗真菌组合物较稳定，导致在储存时形成较少的降解产物，该组合物包括卡泊芬净或者其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的赋形剂和作为缓冲剂的琥珀酸盐或乳酸盐。

因此，本发明提供一种组合物，其包括a）药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；b）药学上可接受量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂能有效行成冻干的块状物；以及c）药学上有效剂量的缓冲剂，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组。

根据本发明的一个方面，所述药学上可接受的卡泊芬净的盐为醋酸盐。根据另一方面，根据本发明的所述组合物包括卡泊芬净的双醋酸盐。

根据本发明的又一方面，所述组合物的所述缓冲剂为琥珀酸盐。根据本发明的又一方面，所述组合物的所述缓冲剂为乳酸盐。

另外，提供一种组合物，所述赋形剂选自稳定剂、稀释剂、抗氧化剂或防腐剂组成的组。根据一方面，所述稳定剂选自蔗糖和甘露醇组成的组或者它们的组合。

根据本发明的另一方面，提供一种组合物，其包括：a）药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；b）约10-200mg/ml（毫克/毫升）的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂能有效行成冻干的块状物；以及c）药学上有效剂量的乳酸盐和琥珀酸盐，提供药学上可接受的pH值。