[发明专利]基质金属蛋白酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及某些羟基丙酸衍生物以及这些衍生物的合成方法。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物以及用这些化合物治疗下列疾病的方法：哮喘、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、骨关节炎、银屑病关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化症、牙龈炎、动脉粥样硬化、干眼症、导致再狭窄和缺血性心衰竭的内膜增生、中风、肾病、肿瘤转移、以及特征是基质金属蛋白酶的过表达和过量活化的其它炎性疾病。

背景技术

金属蛋白酶(MMP)是存在于大多数哺乳动物中的天然蛋白酶(酶)超家族。该超家族是由至少26个成员的由许多细胞类型产生的含锌酶所组成，它们具有共同的结构和功能特征。基于结构和功能的考虑因素，将蛋白酶分类成不同的家族和亚家族(Vartak等人，J.Drug Targeting，15，第1-20页(2007年)；以及Hopper，FEBS，354，第1-6页(1994年))，诸如胶原酶(MMP-1、-8和-13)、明胶酶(MMP-2、和-9)、金属弹力酶(MMP-12)、MT-MMP(MMP-14、-15、-16、-17、-24和25)、基质裂解蛋白(MMP-7和-26)、基质裂解素(MMP-3、-10和-11)、以及脱落酶(sheddase)诸如TNF-转化酶(TACE、和ACE)。

金属蛋白酶类被认为在涉及重构的生理过程和疾病过程(诸如气道疾病、胚胎发育、骨形成和月经期的子宫重构)中起重要的作用。MMP的一个主要生物学功能之一是利用它们水解组织或基质的各种组成成分的能力来催化结缔组织或细胞外基质的分解。除了在降解结缔组织中的作用外，MMP还参与其它MMP酶原(pro)形态的活化由此引起MMP活化。MMP还参与与许多病理状态有关的TNF-α的生物合成。

属于明胶酶家族的MMP-9在慢性炎性疾病(如慢性阻塞性肺病、哮喘和类风湿关节炎)中起重要的作用。已有报道：诸如哮喘、间质性肺纤维化(IPF)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、和慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病中MMP-9浓度升高。由于具有蛋白水解的能力，MMP-9被认为与慢性炎症性疾病(诸如严重哮喘和慢性阻塞性肺病)中的气道和肺的组织重构有关。由于具有调节细胞外基质的组成成分的消化以及其它蛋白酶和细胞因子的活性的能力，MMP-9可能还具有重要的生理学作用。MMP-9是在嗜中性粒细胞、巨噬细胞和破骨细胞中分泌，容易用细胞因子和生长因子来诱导，并且MMP-9参与多种生理过程和病理过程。

MMP-12也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹力酶，在活化的巨噬细胞中表达，并且已被发现在吸烟者的肺泡巨噬细胞以及粥样硬化病变中的泡沫细胞中有分泌。MMP-12基因敲除小鼠研究已显示显著的肺气肿的形成，因此支持其在慢性阻塞性肺病中的作用。MMP-9(明胶酶B，92kDa IV型胶原酶)是MMP家族的一个成员，它在体内以酶原形式被释放，然后经由蛋白酶级联反应而被活化。

MMP的过表达或过度活化、或者MMP与基质金属蛋白酶(TIMP)的天然(即，内源性)组织抑制剂之间的不平衡，被认为与以结缔组织或细胞外基质分解为特征的疾病的发病机制有关。

对一种或多种MMP的活性的抑制对各种炎症性疾病、自身免疫疾病和变态反应性疾病(诸如关节的炎症、胃肠道的炎症、皮肤的炎症、胶原重构、伤口愈合失调等)的治疗会是有利的。

MMP抑制剂的设计和治疗应用已表明，作为MMP类的酶的有效抑制剂，要求该分子具有能够螯合到活性部位Zn²⁺离子的官能团(例如羧酸、异羟肟酸或者巯基)(Whittaker等人，Chem.Rev.，99；第2735-76页(1999))。