[发明专利]非对映选择性制备双环[2.2.2]辛-2-酮化合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种用于(1R^*,4R^*,5S^*,6S^*)-6-羟基-5-芳基双环[2.2.2]辛-2-酮化合物的非对映选择性制备的新颖方法，该化合物即为式(II)化合物，可随后进一步转化为式(I)化合物：

   式(I)                    式(II)。

本发明进一步涉及新颖的式(V)的甲烷磺酸(1R^*,2S^*,3S^*,4R^*)-6-侧氧基-3-芳基双环[2.2.2]辛-2-基酯化合物。本发明的式(V)化合物可用作制备式(I)的5-芳基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物的中间物。该式(I)化合物为WO2008/132679及WO2009/130679中所描述的某些钙离子通道阻断剂的合成中的关键构筑嵌段。其尤其可进一步转化为化合物异丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-双环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或其相应(1S,2S,4S)-立体异构体。

【背景技术】

此外，式(I)化合物可用于合成式(III)的手性双环二烯：

   式(III)

其中R⁴表示可由有机金属试剂引入的任何基团；尤其为烷基或芳基。式(III)化合物，尤其C₂对称性2,5-双取代的双环[2.2.2]辛-2,5-二烯(bod^*)作为不对称催化中的手性配位体快速地获得极大关注，参见例如：E.Carreira等人，Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,2-23；T.Hayashi等人，Aldrichim.Acta.2009,42,31。当前合成方法的产率通常极低。

式(I)化合物自文献(T.Kinoshita,K.Haga,K.Ikai,K.Takeuchi,Tetrahedron Letters1990,31,4057-4060)已知，然而其通常以多步骤反应合成，在关键步骤中使用2-(三甲基硅烷氧基)-1,3-环己二烯与α-氯丙烯腈(Funel,J.-A.;Schmidt,G.;Abele,S.Org.Process Res.Dev.公开日期(网路):2011年6月27日；Y.Luo,A.J.Carnell,J.Org.Chem.2010,75,2057-2060)或与α-乙酰氧基丙烯腈(N.H.Werstuik,S.Yeroushalmi,H.Guan-Lin,Can.J.Chem.1992,70,974-980及WO2008/132679；WO2009/130679)的狄尔斯-阿尔德反应(Diels Alder reaction)；或氢醌与顺丁烯二酸酐的狄尔斯-阿尔德反应(R.K.Hill,G.H.Morton,J.R.Peterson,J.A.Walsh,L.A.Paquette,J.Org.Chem.1985,50,5528-5533)。该方法通常具有外消旋双环[2.2.2]辛烷-2,5-二酮作为中间物且通常产率极低，使用昂贵且有毒的起始物质及/或在大规模使用时不够稳定。

制备式(II)化合物的方法在文献中已知(M.Bella等人；「Synergic asymmetric organocatalysis(SAOc)of Chinchona alkaloids and secondary amines in the synthesis of bicyclo[2,2,2]octan-2-ones」;Chem.Commun.2009,597-599)。所描述的方法涉及2-环己烯-1-酮及苯乙醛或其在苯环处经取代的衍生物，或2-苯基-丙醛(氢化阿托醛(hydratropaldehyde))由5员环胺基酸(诸如脯胺酸或结构(IV)的环状半胱胺酸衍生的催化剂)的盐催化的连续一锅式(串联)迈克尔加成-醛醇环化(Michael addition-aldol cyclization)。然而，当金鸡纳生物碱衍生物(诸如奎宁)作为大型手性碱与结构(IV)的半胱胺酸衍生的催化剂组合使用，其中手性碱及催化剂各以25mol%的量使用时，该方法仅产生高度非对映选择性(dr<1:10)以及中度对映选择性(ee高达87%)。