[发明专利]用于对无义突变介导的疾病进行治疗的化合物和含有所述化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于对由无义突变引起的遗传性疾病（也称为“无义突变介导（nonsense-mutation-mediated）的疾病”）进行治疗、预防或诊断的化合物。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及在给定基因中测定无义突变存在的方法。

背景技术

无义突变是一种读码框内（in-frame）的突变，所述突变导致信使RNA（以下称为mRNA）中的有义密码子转变为提前终止密码子（premature stop codon）。提前终止密码子（以下称为PTC）被定义为在基因编码序列中，位于正常终止密码子上游的终止密码子。正常终止密码子终止基因的翻译，并能使全长野生型蛋白得以合成。PTC阻止野生型蛋白合成，并导致突变基因沉默（silencing）。蛋白的缺损（部分缺损或全部缺损）导致病变（pathology）。例如，编码肌营养不良蛋白（dystrophin）的基因中的PTC在男孩中引起无义突变介导的Duchenne型肌营养不良症。

已知无义突变介导的前列腺癌由JAK1、SYNJ2或CLPTM1基因中的PTC引起（参见，Cancer genetics and cytogenetics（2005）中的“Identification of inactivating mutations in the JAK1,SYNJ2and CLPTM1 genes in prostate cancer cells,using inhibition of nonsense-mediated decay and microarray analysis”）。还已知无义突变介导的癫痫是由GABAA受体亚基基因中的PTC引起的（参见，Cell（2010）中的“Making sense of nonsense GABA_A receptor mutations associated with genetic epilepsies”）。

文件WO 2008/101935公开了用于对无义突变介导的疾病进行治疗的化合物。在这一文件中所公开的化合物为吲哚衍生物，并已在预先转染有两个质粒的HeLa癌细胞和来自DMD（Duchene型肌营养不良症）患者的两种淋巴母细胞（lymphoblastic）细胞系上进行了测试。文件WO2004/091502公开了用于治疗由来自无义突变的PTC所引起的遗传性疾病的化合物。WO 2004/091502所公开的化合物中的一种（ataluren）目前正在进行作为无义突变介导的血友病（hemophilia）A和B口服治疗的2a期临床试验、无义突变介导的甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia）的2期试验、以及在无义突变介导的囊性纤维化（cystic fibrosis）患者中的3期试验。在无义突变介导的Duchenne/Becker型肌营养不良症患者中的2a期试验已完成。

发明内容

本发明的一个目的为提供能够对由无义突变引起的遗传性疾病进行治疗的化合物。

因此，本发明提供了用于遗传性疾病治疗或预防的式（I）化合物或其盐、溶剂化物、包合物（clathrate）、水合物或多晶型物（polymorph），所述遗传性疾病为无义突变介导的疾病。

式（I）化合物（(2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸）通常被称为氨来呫诺（amlexanox）。目前，将它在口服给药时用作治疗哮喘和变应性鼻炎的治疗剂，在局部使用时用作治疗口疮（canker sores）的治疗剂。

还将它用于口腔溃疡（aphthous ulcer）的治疗（）。它以其抗炎和抗过敏特性为人们所熟知。还将它用于支气管哮喘（bronchic asthma）的治疗。它的安全性是众所周知的。

WO2009/151569涉及通过向患者给予BAR激动剂（β(2)-肾上腺素能受体）来对B细胞增殖紊乱进行治疗的方法。可将所述BAR激动剂作为单一疗法来给药，或者与一种或多种其他药剂（如PDE酶抑制剂）联合进行给药。本发明的化合物在一长串作为PDE抑制剂的化合物列表中被列举出。WO2009/151569并未指出或暗示上述增殖机制与基因突变有关。

WO 2008/021210涉及使用各个表中所列出的化合物对神经退行性紊乱进行治疗的方法。本发明的化合物在表1a中作为抗组胺药（H1）、白三烯受体拮抗剂、抗过敏药和抗炎药被公开。WO 2008/021210并未公开或暗示基因突变在所治疗的疾病中起到了作用。