[发明专利]包括给予二氢杨梅素的治疗酒精中毒、酒精使用障碍以及酒精滥用的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本发明要求2010年8月24日提交的美国专利临时申请序列号61/376,528的权益，该专利申请通过引用以其全文结合在此。

美国政府支持声明

本发明是在由美国国立卫生研究院授予的批准号AA007680、AA016100和AA0017991的政府支持下做出的。政府在本发明中有某些权利。

发明背景

1.发明领域

本发明总体上涉及使用二氢杨梅素来调节乙醇诱导的γ-氨基丁酸（A）受体的可塑性的方法。本发明还涉及使用二氢杨梅素来治疗乙醇中毒、酒精使用障碍以及酒精滥用的方法。

2.相关技术说明

在美国，酒精依赖在可预防的发病率和死亡率的原因列表中排名第三。在美国，每年有超过20,000例酒精诱导的死亡，不包括事故和杀人。2008年，11,773人死于酒后驾驶撞车，几乎占美国所有交通相关死亡的三分之一。根据美国国家疾病控制与预防中心，与酒精有关的撞车的年度费用总数超过510亿美元。

酒精（乙醇，EtOH）与γ-氨基丁酸（A）受体（GABA_AR_S）的相互作用在戒酒综合征（AWS）中起重要作用。参见贝克尔HC（Becker HC）（1998），《酒精健康与研究世界》（Alcohol Health Res World）22(l):25-33）；布恩SL（Boehm SL）等人（2004），《生化药理学》（Biochem Pharmacol）68(8):1581-1602）；库布GF（Koob GF）（2004），《生化药理学》（Biochem Pharmacol）68:1515-1525）；Anacker AM和Ryabinin AE（2010），《环境研究与公共卫生国际期刊》（Int J Environ Res Public Health）7(2):473-493）；以及Dopico AM和Lovinger DM（2009），《药理学评论》（Pharmacol Rev）61(1):98-114）。

突触上的GABA_AR_s是由对乙醇具有低敏感性的αβγ亚基形成的；而含有α4βδ亚基的GABA_AR_s对低乙醇浓度是高度敏感的。参见Liang J等人（2008），《酒精临床实验研究》（Alcohol Clin Exp Res）32(1):19-26）；Santhakumar V等人（2007），《酒精》（Alcohol）41(3):211-221）；以及Jia F等人（2005），《神经生理学杂志》（J Neurophysiol）94(6):4491-4501）。已知GABA_AR_S经受乙醇、全身麻醉药、苯二氮卓类以及神经类固醇的变构调节。参见奥尔森RW（Olsen RW）和Homanics GE（2000）《神经系统中的GABA：五十年的观点》（GABA IN THE NERVOUS SYSTEM:THE VIEW AT FIFTY YEARS）（马丁DL（Martin DL)和奥尔森RW编辑)第81-96页，利平科特（Lippincott）威廉姆斯&威尔金斯（Williams&Wilkins），费城（Philadelphia））；以及沃尔尼M（Wallner M）（2003），《美国国家科学院院刊》100(25):15218-15223）。这些研究表明AWS的内在机制是由过度滥用乙醇诱导的GABA_AR_S可塑性，该可塑性与普遍降低的GABA_AR激活以及差异改变的亚基表达相关。参见奥尔森（2005），《神经化学研究》（Neurochem Res）30:1579-1588）；Liang J等人（2006），《神经科学杂志》（J Neurosci）26:1749-1758）；以及Liang J等人（2007），《神经科学杂志》（J Neurosci）27:12367-12377）。含有GABA_AR_S的突触外α4βδ亚基在体内或体外乙醇中毒之后不久内化。参见Shen Y等人（2010），《分子药理学》（Mol Pharmacol）79(3):432-442）；以及Liang J等人（2007）。含有GABA_AR_S的突触外α4βδ亚基与由乙醇中毒和其他镇静催眠麻醉药诱导的行为性翻正反射丧失（LORR）展现出显著的线性关系。参见Liang J等人（2009），《神经生理学杂志》（J Neurophysiol）102:224-233）。换言之，含有GABA_AR性质改变的突触外α4βδ是酒精诱导的行为改变的基础。因此，GABA_AR_S已经被指示为一种可能用于治疗酒精依赖的神经药理学靶标。参见奥尔森和席哈特W(Sieghart W)（2009），《神经药理学》（Neuropharmacology）56:141-148）。遗憾的是，还没有已知的抑制和/或逆转由慢性暴露于乙醇导致的GABA_AR可塑性的方法或组合物。