[发明专利]利用IL-17拮抗剂治疗牛皮癣的方法

说明书

本申请要求2010年10月8日提交的美国临时专利申请号61/391388的优先权，该临时专利申请通过参考全文引入本申请。

技术领域

本发明涉及治疗牛皮癣的新疗法，其采用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，诸如AIN457抗体(也称为“苏金单抗(secukinumab)”)。

背景技术

牛皮癣为一种特征在于临床特征多变的慢性复发性皮肤病。呈现出红鳞状斑块(erythrosquamous plaque)的斑块状(也称为斑块型或慢性斑状)牛皮癣为最常见的临床呈现形式，因此也称为寻常型牛皮癣(psoriasis vulgaris)。累积的证据表明，牛皮癣为由单一个体中的多种疾病基因协同作用引起的由环境因素触发的多因素病症。已推测其可能由慢性炎性病状的作用造成。不论起源如何，一旦牛皮癣已呈现为局部化疾病，则其将持续整个生命，以通常不可预测的时间间隔显现。

治疗中度至重度牛皮癣的传统方法包括局部(topical)疗法、光疗法(UVB、PUVA)及小分子全身疗法(也即甲氨蝶呤(methotrexate)及环孢素(cyclosporin))。主要与累积性肾脏及肝脏毒性相关的安全性为使用环孢素及甲氨蝶呤进行长期牛皮癣治疗的主要问题，且需要频繁监测。McClure等人，(2001)Drug Safety25:913-27。为减少安全性问题，医师已开发诸如组合、轮换、依序及间歇方法的策略以免累积性器官毒性(或在光疗法的情况下可能的恶性病)。Van de Kerkhoff等人，(2001)Clin.Exp.Dermatol26:356-61。一般而言，当轮换至新疗法时，第一药物逐渐减少，同时引入下一药物(或下一疗法)。在一些情况下，在逐渐减少第一药物之后，患者可不进行治疗，直至出现轻度症状为止，此时采用光疗法或局部疗法，直至症状不再可忍受为止，接着引入第二药物。在使用此方法的情况下，可尽可能长时间地延迟(例如数年)用第一药物重复治疗。然而，在周期疗法期间可例如对环孢素起应答而发生回弹。此外，甚至在主要药物的“停药期”期间，患者通常进行使用光疗法或局部疗法的牛皮癣治疗。

生物制剂似乎为不实用、危险且不方便的传统全身性牛皮癣治疗方案的提供一种解决方法。考虑到生物制剂应不具有器官毒性，故预期其长久使用将为安全的，从而可进行终生治疗。遗憾的是，在长期生物治疗牛皮癣期间已出现不同程度的不良事件，最显著地，TNF-α拮抗作用造成潜伏性结核病感染再活化及诱发(或加重)脱髓鞘病状。Ferrandiz等人,(2010)Clinics in Dermatology28:81-87。其他不良事件包括血小板减少症、牛皮癣相关不良事件(例如丘疹及炎性热红(flares))、肝脏毒性、淋巴球减少症及心血管并发症(包括充血性心脏衰竭或其恶化)。Ferrandiz等人；Sullivan及Preda(2009)Aust.Prescr.32:14-18；Korkina等人，(2010)Drugs of Today46:119-36。因此，一些临床医师已在其实践中修改生物治疗方案，也即借由中止及再起始疗法来实现。然而，关于间歇生物疗法的问题表明一些生物疗法最好以连续方式使用而非仅在需要时使用，所述问题包括回弹、再治疗时的免疫原性及与第一方案期间所实现的应答相比减少的应答(其在英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)及依那西普(etanercept)再治疗期间出现)。Ferrandiz等人；Sullivan及Preda；Menter等人，(2008)J.Am.Acad.Dermatol58:826-850；Gelfand等人，(2008)Value in Health11:400-407；Menter等人，(2007)Am Acad Dermatol.56(1):31。

长期连续生物治疗的经济负担是巨大的。也存在长期使用生物制剂(尤其长期TNF-α拮抗剂)可导致恶性病及其他严重病症的问题。因此，需要新的牛皮癣治疗方案，其避免传统连续全身性疗法(即，不方便的轮换疗法、副作用、器官毒性)及连续生物疗法(即，感染、可能的恶性病、经济负担、未知的长期副作用)的危险，以及间歇疗法的缺点(即，回弹、再治疗应答减小)。本文公开治疗牛皮癣的新方案，其克服在连续全身性疗法(小分子或生物制品)及间歇生物疗法期间所遭遇的障碍。

发明内容