[发明专利]针对NK1、NK2和/或NK3受体的抗体在癌症治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明属于医学领域，更具体地，应用于医学、药理学和肿瘤学的分子生物学。具体地，它涉及治疗性抗体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗人类的癌症。

背景技术

NK1、NK2和NK3型NK受体(P物质和速激肽类的神经肽受体)广泛地分布于体细胞中。已经在哺乳动物的中枢神经系统和周围神经系统中、在消化系统、循环系统、造血细胞和炎症和/或免疫应答细胞中、以及在软组织中(特别是在血管内皮中)证实了它们的存在。目前已知多种在它们的调节中涉及NK1、NK2和NK3受体的生物学过程。

P物质是在哺乳动物中产生的天然起源的十一肽，它的序列被Veber等人(US4.680.283)进行了描述，且属于速激肽家族。该家族也包括其它肽，诸如神经激肽A、神经激肽B、神经肽K、神经肽γ和血细胞激肽I以及其它。在科学文献中已经广泛地报道了P物质和其它速激肽在几种疾病的病因病理机制中的参与。在这点上，已经将速激肽的作用与人神经系统疾病(诸如阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、焦虑和抑郁)的病因病理机制相关联(Barker R.等人，1996；Kramer MS，等人.1998)。

还已经在几种具有炎症组分的疾病(诸如类风湿性关节炎、哮喘、变应性鼻炎、炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病)的发病机理中证实了速激肽的参与(Maggi CA，等人.1993)。

在该意义上，已经开发了NK1受体的非肽拮抗剂作为用于治疗几种中枢神经系统病症(诸如抑郁、精神病和焦虑)的药物(WO95/16679、WO95/18124、WO95/23798和WO01/77100)。已经描述，选择性的NK1受体拮抗剂可用于治疗由抗癌化疗剂诱发的恶心和呕吐，以及用于治疗某些形式的尿失禁(Quartara L.等人，1998；Doi T.等人，1999)。

在2003年公开的研究(Giardina G，等人，2003)中，综述了关于NK1、NK2和NK3受体拮抗剂的最新专利。描述了得自最重要的全球生产商的分子，指示了它们的可能的应用，主要包括：抗抑郁、抗炎、抗焦虑、止吐、治疗溃疡性结肠炎、以及其它应用。

由Antal Orosz等人(Orosz A，等人，1995)公开的文章描述了几种P物质(PS)拮抗剂用于抑制肺细胞癌(例如，在命名为NCI-H69的细胞中)的增殖的用途。另一方面，由Bunn PA Jr(Bunn PA Jr.等人，1994)公开的文章描述了可以抑制几种肺癌商业细胞系(例如，命名为NCI-H510，NCI-H345和SHP-77的细胞)的体外生长的P物质拮抗剂。

在由Palma C等人.(Palma C.等人，2000)公开的文章中，描述了中枢神经系统的星形胶质细胞表达几种神经递质的功能受体，包括NK1受体。在脑肿瘤中，源自星形胶质细胞的恶性神经胶质细胞在速激肽的作用下并通过NK1受体的介导来触发增加它们的增殖速率的介质的分泌。结果，选择性的NK1拮抗剂作为用于治疗恶性神经胶质瘤的治疗剂是非常有用的。

专利EP773026(Pfizer)提及非肽NK1受体拮抗剂用于治疗哺乳动物的癌症的用途。尤其是在小肺癌、APUDOMAS(胺前体摄取和脱羧作用，主要位于消化管粘膜层中的肿瘤)、神经内分泌肿瘤和小肺外癌的治疗中。

另一方面，专利WO2001001922描述了NK1受体拮抗剂用于治疗腺癌和非常具体地前列腺癌的用途。

使用特异性的NK1和NK2拮抗剂(例如，CP-96341-1-Pfizer-、MEN 11467、SR48968-Sanofi-和MEN11420-nepadutant-)的几项研究已经证实了它们在阻断细胞增殖中的效力(Singh D等人，2000；和Bigioni M.等人，2005)。

已经描述，非肽NK受体拮抗剂会在得自不同肿瘤的肿瘤细胞中诱导细胞凋亡(细胞死亡)，所述肿瘤例如胃癌、结肠癌(Rosso M，等人，2008)或黑素瘤(M，等人.2010)。此外，已经描述，这些受体在癌细胞中过表达。

专利ES2246687要求保护“非肽NK1受体拮抗剂和P物质用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于诱导得自哺乳动物的肿瘤细胞中细胞凋亡”，并因此“用于治疗癌症”。

抗体是能够高度选择性地结合几种有机分子的肽化合物。它们与某些细胞受体的结合诱导其活性的改变，这又可以导致细胞代谢的常规生理学活性的变化。