[发明专利]尺寸选择性聚合物体系

说明书

技术领域

本发明涉及尺寸选择性聚合物体系，具体而言，涉及其表面上具有多个有传输孔的孔和负离子电荷的聚合物体系。

本发明的尺寸选择性多孔聚合物吸附剂为生物相容和血液相容的，并且用来在与体液的直接接触中起作用。这些吸附剂有效地与血液透析结合以提取并控制β₂-微球蛋白的血液水平而不会显著干扰白蛋白、免疫球蛋白、白细胞、红细胞和血小板的水平。这些聚合物吸附剂同样能够非常有效地从脓毒病、烧伤、创伤、流感等的患者的血液和/或生理性流体中提取与全身炎症反应综合征（SIRS）有关的细胞因子，同时使血液中生理上必需的组分保持在临床可接受的水平。

背景技术

体外血液净化技术在包括血液透析、血液过滤、血液灌注、血浆灌流以及这些方法的组合的很多医学治疗中都很重要。血液透析和血液过滤涉及使全血流过空心纤维以除去多余的水分和小分子尺寸的化合物，但无法除去诸如β₂-微球蛋白（B2M）和细胞因子的蛋白毒素。血液灌注是使全血流过吸附剂以从血液中除去污染物。血浆灌流是血浆流过吸附剂。在血液灌注中，处理过的全血流回患者的血液循环系统。

除了常见的要求，例如血液相容性和医疗设备的无菌性，用于血液灌注和血浆灌流的理想的吸附剂应具有足以吸附毒素而不吸附有效组分的吸附容量和选择性以利于患者。

常规的吸附材料包括活性炭、硅酸盐、硅藻土和合成的多孔树脂。活性炭已被报导在体外吸附中用于治疗精神分裂症（Kinney，美国专利；4,300,551；1981）。各种合成的聚合物吸附剂已被公开用于从血液中除去中毒性休克综合征毒素-1、缓激肽和内毒素（Hirai等，美国专利6,315,907；2001；6387362；2002和6132610；2000）以及用于从动物的血液中除去毒物和/或药物（Kunin等，美国专利3,794,584；1974）。通过以上吸附剂进行的吸附通常为非选择性的，并因此局限于短期治疗中。

大多数商业上的多孔树脂是通过大孔合成的（Meitzner等，美国专利；4,224,415；1980），例如Rohm and Haas公司的Amberlite XAD-和Amberlite XAD-或者由超高交联（hypercrosslinking）合成[Davankov等，J.Polymer Science，Symposium No.47，95-101（1974）]合成的，超高交联合成用于制备Purolite公司的Hpersol-树脂。很多商业上的聚合物吸附剂具有大孔表面和吸附容量，但由于孔径的宽分布缺少选择性。其它的则为了吸附有机小分子而制备或者不是血液相容的，因此不适用于直接从体液中选择性吸附中型蛋白。

为了增强血液相容性，很多技术都涉及用诸如聚丙烯酰胺和聚(甲基丙烯酸羟乙酯)的亲水材料涂布疏水性吸附剂（Clark，美国专利4,048,064；1977；Nakashima等，美国专利4,171,283；1979）。Watanabe等（美国专利5,051,185；1991）报导了甲基丙烯酸2-羟乙酯与甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的共聚物涂料。Davankov等（美国专利6,114,466；2000）公开了将包括甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺和丙烯酰胺的亲水性单体接枝到多孔聚合物珠子的外表面的方法。最近，Albright（美国专利6,884,829B2；2005）公开了在大孔合成的过程中使用表面活性分散剂[包括聚乙烯醇、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)和羟乙基纤维素]以在一步合成中的多孔珠子上生成血液相容的表面。

吸附剂的内部孔结构（孔径分布、孔容量和孔表面）对吸附选择性来说非常重要。Clark（美国专利4,048,064；1977）公开了将包含具有至（埃Angstrom）范围内有效孔径的吸附剂的填料床的筒用于血液灌注。该孔径范围主要为了解毒和防止从血液中吸附阻凝剂、血小板和白细胞，但不足以吸附中型蛋白，例如细胞色素-c和β₂-微球蛋白。相似地，Mazid（美国专利5,149,425；1992）公开了用具有大于孔径的膜片涂布诸如硅酸盐和硅藻土的无机吸附剂用于制备血液灌注吸附剂。近来，Giebelhausen（美国专利，551,700；2003）公开了具有至孔径和至少0.6cm³/g总微孔体积的明显的微观结构的球形吸附剂用于吸附化学毒剂、有毒气体和蒸气以及致冷剂。以上孔结构对于从生理性流体中吸附中型蛋白来说太小。